VESICARE COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 5 mg

ITF - LABOMED

Succinato de solifenacina.

Composición.

Cada comprimido recubierto de Vesicare contiene: 5 mg de succinato de solifenacina, correspondiente a 3,8 mg de solifenacina, respectivamente. Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, hipromelosa, estearato de magnesio, talco, Macrogol 8000, dióxido de titanio y óxido férrico amarillo (Vesicare 5 mg). Presentación farmaceutica: Vesicare 5 mg son comprimidos recubiertos redondos, de color amarillo claro, marcados con el logotipo de la empresa y el código "150" en el mismo lado.

Farmacología.

Farmacocinética: Absorción: Luego de la administración oral de Vesicare a voluntarios sanos, las concentraciones máximas de solifenacina en plasma (C_máx) se logran después de 3 a 8 horas y un equilibrio dinámico de 32,3 ng/ml para los comprimidos de 5 mg de Vesicare 5 mg. El t_máx es independiente de la dosis. Los valores de C_máx y del área bajo la curva (AUC) aumentan en proporción con la dosis entre 5 y 40 mg. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 90%. Efecto en los alimentos: Los valores de C_máx y del AUC de solifenacina no se ven afectados por la ingesta de alimentos. Distribución: El volumen aparente de distribución de solifenacina luego de la administración intravenosa es de aproximadamente 600 L. Solifenacina se une en un 98% a las proteínas del plasma, principalmente a la alfa-1 glicoproteína ácida. Metabolismo: Solifenacina se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente por el citocromo P450 (CYP3A4). Sin embargo, existen vías metabólicas alternativas, que pueden contribuir al metabolismo de solifenacina. La eliminación sistémica de solifenacina es de aproximadamente 9.5 l/h y la vida media de eliminación de 45 a 68 horas. Luego de la administración oral, se han identificado en plasma un metabolito farmacológicamente activo (4R-hidroxi solifenacina) y tres metabolitos inactivos (N-glucurónido, N-óxido y 4R-hidroxi-N-óxido de solifenacina). Excreción: Luego de una única administración de 10 mg de ¹⁴C-succinato de solifenacina, a voluntarios sanos se detectó aproximadamente el 70% de la radiactividad en orina y el 23% en las heces en un lapso de 26 días. En orina, aproximadamente el 11% de la radiactividad se recupera como sustancia activa sin cambios, aproximadamente el 18% como metabolito N-óxido, 9% como metabolito 4R-hidroxi-N-óxido y 8% como metabolito 4R- hidroxi (metabolito activo). Proporcionalidad de la dosis: La farmacocinética es lineal en el rango de dosis terapéutica. Poblaciones especiales: Raza: La farmacocinética de solifenacina no resulta influenciada por la raza. Sexo: La farmacocinética de solifenacina no resulta influenciada por el sexo. Adultos mayores: Los adultos mayores no requieren de un ajuste de la dosis. Los estudios en adultos mayores demuestran que la exposición a solifenacina, expresada como AUC, luego de la administración de succinato de solifenacina (5 mg y 10 mg una vez al día) fue similar en sujetos adultos mayores saludables (de 65 a 80 años) y sujetos jóvenes sanos (menores de 55 años). La velocidad promedio de absorción expresada como t_máx fue levemente menor en los adultos mayores y la vida media de eliminación fue aproximadamente un 20% mayor en sujetos adultos mayores. Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas. Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntaje de 7 a 9 en escala Child-Pugh) el valor de C_máx no se vio afectado, el AUC aumentó en un 60% y t½ se duplicó. Vesicare debe usarse con precaución en pacientes con función hepática disminuida. Se observa un doble aumento en el t1/2 y del 35% del AUC de la solifenacina en 100 pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado la farmacocinética de solifenacina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No es recomendable administrar dosis de más de 5 mg de Vesicare a pacientes con insuficiencia hepática moderada (escala Child-Pugh B). No se recomienda la administración de Vesicare a pacientes con insuficiencia hepática grave (escala Child-Pugh C). Pacientes con insuficiencia renal: Los valores del AUC y C_máx de solifenacina en pacientes con insuficiencia renal moderada y leve, no fueron significativamente diferentes a aquellos encontrados en voluntarios sanos. En pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 ml/min.) la exposición a solifenacina fue significativamente mayor que en los controles, con aumentos de los valores de C_máx de aproximadamente un 30%, el AUC en más del 100% y t½ en más del 60%. No es recomendable administrar dosis de más de 5 mg de Vesicare a pacientes con insuficiencia renal grave. Se observó una relación estadísticamente importante entre la eliminación de creatinina y la eliminación de solifenacina. La farmacocinética en pacientes que se someten a hemodiálisis no ha sido estudiada. Electrofisiología cardíaca: Se evaluó el efecto de 10 y 30 mg de succinato de solifenacina en el intervalo QT al momento de concentración pico en plasma de solifenacina en un ensayo de dosis múltiples, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo y de manera positiva (400 mg de moxifloxacina). Los sujetos fueron aleatorizados a uno de los grupos de tratamiento luego de recibir el placebo y moxifloxacina consecutivamente. Un grupo (n=51) siguió adelante para completar 3 períodos adicionales consecutivos de dosificación con 10, 20 y 30 mg de solifenacina, mientras que el segundo grupo (n=25) en paralelo completó una secuencia de placebo y moxifloxacina. Los sujetos del estudio eran mujeres voluntarias entre 19 y 79 años. La dosis de 30 mg de succinato de solifenacina (tres veces más alta que la mayor dosis recomendada) se eligió para ser usada en este estudio porque da como resultado una exposición a la solifenacina que cubre las observadas al administrar conjuntamente 10 mg de Vesicare con potentes inhibidores del CYP3A4 (p. ej. 400 mg de ketoconazol). Debido a la naturaleza de dosis consecutivas en aumento del estudio, las mediciones de ECG al inicio estuvieron separadas de la evaluación de QT final (del nivel de dosis de 30 mg) por 33 días. La diferencia media desde el inicio en el ritmo cardiaco asociada con las dosis de 10 y 30 mg de succinato de solifenacina, en comparación con el placebo, fue de -2 y 0 latidos por minuto, respectivamente. Como se observó un efecto importante del período sobre el QTc, se analizaron los efectos del QTc utilizando la rama de control con placebo paralela, en vez del análisis intrapacientes previamente especificado. Los resultados representativos se presentan en la Tabla 1.

La moxifloxacina se incluyó como control positivo en este estudio y, dada la longitud del estudio, se evaluó su efecto sobre el intervalo QT en 3 sesiones diferentes. Los cambios medios restados del placebo (90% IC) en el QTcF para la moxifloxacina en las tres sesiones fueron 11 (7, 14), 12 (8, 17) y 16 (12, 21), respectivamente. El efecto de prolongación del intervalo QT se mostró mayor en la dosis de 30 mg de solifenacina, en comparación con la dosis de 10 mg. Si bien el efecto estudiado de la dosis más alta de solifenacina (el triple de la dosis terapéutica máxima) no se mostró tan grande como el de la moxifloxacina de control positivo en su dosis terapéutica, los intervalos de confianza se superpusieron. Este estudio no fue diseñado para obtener conclusiones estadísticas directas entre los fármacos ni entre los niveles de dosis. Resultados de eficacia: Vesicare se evaluó en cuatro ensayos clínicos de doce semanas, doble-ciegos, aleatorizados, controlados con placebo, de grupo paralelo y en varios centros, para el tratamiento de la vejiga hiperactiva en pacientes con síntomas de micción frecuente, urgencia urinaria y/o urgencia o incontinencia mixta (con predominancia de urgencia). Los criterios para el ingreso exigieron que los pacientes tuvieran síntomas de vejiga hiperactiva durante 3 meses o más. Estos estudios incluyeron a 3027 pacientes (1811 tomando Vesicare y 1216 tomando placebo) y aproximadamente el 90% de dichos pacientes completó los estudios de 12 semanas. Dos de los cuatro evaluaron las dosis de 5 y 10 mg de Vesicare, y los otros dos, sólo la dosis de 10 mg. Todos los pacientes que completaron los estudios de 12 semanas calificaron para ingresar a un estudio de extensión de etiqueta abierta, a largo plazo, y el 81% de los pacientes inscritos completó el período de tratamiento adicional de 40 semanas. La mayoría de los pacientes era caucásica (93%) y de sexo femenino (80%), con un promedio de edad de 58 años. El criterio de valoración principal en los 4 ensayos fue el cambio medio desde el inicio hasta las 12 semanas en la cantidad de micciones en 24 horas. Los criterios de valoración secundarios incluyeron un cambio medio desde el inicio hasta las 12 semanas en la cantidad de episodios de incontinencia en 24 horas y en el volumen promedio de orina evacuada por micción. La eficacia de Vesicare fue similar entre pacientes de todas las edades y sexos. La reducción promedio en la cantidad de micciones en 24 horas fue significativamente mayor en los grupos de 5 mg de Vesicare (2,3; p < 0,001) y de 10 mg de Vesicare (2,7; p < 0,001) en comparación con el placebo (1,4). La reducción promedio en la cantidad de episodios de incontinencia en 24 horas fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento de 5 mg de Vesicare (1,5 p < 0,001) y de 10 mg de Vesicare (1,8; p < 0,001) en comparación con el placebo (1,1). El aumento promedio en el volumen evacuado por micción fue significativamente mayor en los grupos de 5 mg de Vesicare (32,3 ml; p < 0,001) y de 10 mg de Vesicare (42,5 ml; p < 0,001) en comparación con el placebo (8,5 ml). Farmacodinámica: Resultados de estudios clínicos: Mecanismo de acción: Solifenacina es un antagonista competitivo del receptor colinérgico específico. La vejiga urinaria cuenta con nervios parasimpáticos colinérgicos. La acetilcolina contrae el músculo detrusor liso a través de receptores muscarínicos de los cuales el subtipo M3 predomina. Los estudios farmacológicos in vitro e in vivo indican que solifenacina es un inhibidor competitivo del receptor muscarínico del subtipo M3. Además, solifenacina demostró ser un antagonista específico para los receptores muscarínicos mostrando baja o nula afinidad para varios otros receptores y canales de iones probados. Efectos farmacodinámicos: Se estudió la administración diaria de Vesicare en dosis de 5 mg y 10 mg en varios ensayos clínicos a doble-ciego, aleatorios y controlados en hombres y mujeres con vejiga hiperactiva. Como se muestra en la tabla que aparece a continuación, tanto las dosis de Vesicare 5 mg como Vesicare 10 mg produjeron mejorías estadísticamente importantes en los criterios de valoración primarios y secundarios comparados con placebo. La eficacia se observó en el período de una semana desde el comienzo del tratamiento y se estabilizó durante un período de 12 semanas. Un estudio abierto a largo plazo demostró que la eficacia se mantuvo por lo menos durante 12 meses. Luego de 12 semanas de tratamiento, aproximadamente el 50% de los pacientes que sufrían de incontinencia antes del tratamiento dejaron de tener episodios de incontinencia y además, el 35% de los pacientes disminuyeron su frecuencia de micción a menos de 8 micciones por día. El tratamiento de los síntomas de vejiga hiperactiva también resulta beneficioso en varias mediciones sobre calidad de vida, como la percepción general de la salud, el impacto de la incontinencia, las limitaciones de funcionalidad, las limitaciones físicas y sociales, las emociones, la gravedad de los síntomas, las mediciones de la gravedad y el sueño/la energía.

Nota: En 4 de los estudios fundamentales, se usaron Vesicare 10 mg y placebo. En 2 de los 4 estudios se usó además Vesicare 5 mg. No todos los parámetros y grupos de tratamiento fueron evaluados en cada estudio individual. Por lo tanto, las cantidades de pacientes indicadas pueden variar por parámetro y grupo de tratamiento. * Valor P para la comparación del par con el placebo.

Indicaciones.

Tratamiento sintomático de la incontinencia urinaria y/o aumento de la frecuencia y urgencia urinarias, como puede ocurrir en pacientes con el síndrome de vejiga hiperactiva.

Dosificación.

Método de administración: Vesicare se administra por vía oral, los comprimidos deben tragarse enteros con un vaso de agua. Se puede tomar con o sin alimentos. Posología: Adultos, incluyendo adultos mayores: La dosis recomendada es de 5 mg de succinato de solifenacina una vez al día. Si fuera necesario, la dosis puede aumentarse a 10 mg una vez al día. Poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntaje Child-Pugh de 7 a 9) deben ser tratados con precaución y administrárseles no más de 5 mg de succinato de solifenacina una vez al día (ver Farmacología). Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (clearance de creatinina > 30 ml/min.). Los pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 ml/min.) deben ser tratados con precaución y administrárseles no más de 5 mg de succinato de solifenacina una vez al día (ver Farmacología). Potentes inhibidores de citocromo P450 3A4: La dosis máxima de Vesicare debe limitarse a 5 mg, cuando se administra concomitantemente con ketoconazol o cuando se administran dosis terapéuticas de otros inhibidores potentes de CYP3A4, p. ej.: ritonavir, nelfinavir, itraconazol (ver Interacciones). Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia. Por lo tanto, Vesicare no debe ser administrado a niños.

Contraindicaciones.

Solifenacina está contraindicada en pacientes con retención urinaria, trastorno gastrointestinal grave (incluyendo megacolon tóxico), miastenia gravis o glaucoma de ángulo estrecho y en pacientes con riesgos a estas afecciones. Pacientes hipersensibles a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes. Pacientes que se someten a hemodiálisis (ver Farmacología). Pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Farmacología). Pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática moderada y que reciben tratamiento con un potente inhibidor del CYP3A4, por ej. ketoconazol (ver Interacciones).

Reacciones adversas.

Debido al efecto farmacológico de solifenacina, Vesicare puede causar efectos anticolinérgicos no deseados, (en general) de carácter leve a moderado. La frecuencia de los efectos anticolinérgicos no deseados está relacionada con la dosis. La reacción adversa más comúnmente reportada con Vesicare fue la boca seca. Ocurrió en el 11% de los pacientes tratados con 5 mg una vez al día, en el 22% de los pacientes tratados con 10 mg una vez al día y en el 4% de los pacientes tratados con placebo. La gravedad de la boca seca generalmente fue leve y sólo ocasionalmente llevó a la suspensión del tratamiento. En general, el cumplimiento del tratamiento fue muy alto (aproximadamente 99%) y aproximadamente el 90% de los pacientes tratados con Vesicare finalizaron el período completo del estudio de 12 semanas de tratamiento.

Luego de su comercialización, se ha reportado la prolongación del intervalo QT y torsade de pointes (taquicardia ventricular polimorfa).

Precauciones.

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar máquinas: Dado que solifenacina, así como otros anticolinérgicos, puede causar visión borrosa, y con poca frecuencia, somnolencia y fatiga (ver Reacciones adversas), la capacidad de conducir y usar máquinas puede verse afectada de forma negativa. Restricciones en el uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: No hay disponibilidad de estudios clínicos en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos dañinos directos sobre la fertilidad, el desarrollo embrionario/fetal o el parto (ver Embarazo, efectos carcinogénicos). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Se debe tener precaución cuando se administre Vesicare a mujeres embarazadas. Lactancia: No hay datos disponibles sobre la excreción de solifenacina a través de la leche materna humana. En ratones, solifenacina y/o sus metabolitos se excretaron a través de la leche y causaron/causó un retraso en el desarrollo dependiente de la dosis en ratones neonatos (ver Embarazo, efectos carcinogénicos). Debe evitarse, por lo tanto, el uso de Vesicare durante la lactancia.

Advertencias.

Previo al tratamiento con Vesicare, deben evaluarse otras causas de micción frecuente (insuficiencia cardíaca o enfermedad renal) Si existe infección de las vías urinarias, debe iniciarse una terapia antibacterial adecuada. Vesicare debe usarse con precaución en pacientes con: Obstrucción del flujo vesical de relevancia clínica con riesgo de retención urinaria. Trastornos gastrointestinales obstructivos. Riesgo de disminución de la motilidad gastrointestinal. Prolongación del intervalo QT y torsade de pointes (taquicardia ventricular polimorfa), que han sido observadas en pacientes con factores de riesgo, como síndrome de prolongación del intervalo QT preexistente e hipocalemia. Angioedema con obstrucción de las vías respiratorias, lo cual ha sido reportado en algunos pacientes que utilizan succinato de solifenacina. Si ocurre un angioedema, debe suspenderse el tratamiento y aplicarse la terapia adecuada y/o tomarse las medidas necesarias. Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 ml/min.; ver Dosificación e Interacciones), las dosis no deben exceder los 5 mg para estos pacientes. Insuficiencia hepática moderada (puntaje de 7 a 9 en escala Child-Pugh; ver Secciones Farmacodinamia y Dosificación), las dosis no deben exceder los 5 mg para estos pacientes. Uso concomitante de un potente inhibidor de CYP3A4, p. ej. ketoconazol (ver Dosificación e Interacciones). Hernia hiatal/reflujo gastroesofágico y/o quienes actualmente toman medicamentos (como bisfosfonatos) que pueden causar o exacerbar la esofagitis. Neuropatía autónoma. La seguridad y eficacia aún no han sido establecidas en pacientes con una causa neurogénica para la hiperactividad del detrusor. Vesicare no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios poco comunes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa. El efecto máximo de Vesicare puede determinarse luego de 4 semanas de tratamiento, por lo menos.

Interacciones.

Interacciones farmacológicas: El uso concomitante de solifenacina con medicamentos con propiedades anticolinérgicas puede dar como resultado efectos terapéuticos más pronunciados y efectos no deseables. Debe dejarse un intervalo de aproximadamente una semana luego de detener el tratamiento con Vesicare, antes de comenzar otra terapia anticolinérgica. El efecto terapéutico de solifenacina puede verse reducido por la administración concomitante de agonistas de receptores colinérgicos. Solifenacina puede reducir el efecto de medicamentos que estimulan la motilidad del tracto gastrointestinal, tales como metoclopramida y cisaprida. Interacciones farmacocinéticas: Los estudios in vitro han demostrado que en concentraciones terapéuticas, solifenacina no inhibe CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 derivados de los microsomas hepáticos humanos. Por lo tanto, es poco probable que solifenacina altere la eliminación de fármacos metabolizados por estas enzimas CYP. Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de solifenacina: Solifenacina es metabolizada por CYP3A4. La administración simultánea de ketoconazol (200 mg/día), un potente inhibidor de CYP3A4, dio como resultado un aumento al doble del AUC de solifenacina, mientras ketoconazol a una dosis de 400 mg/día dio como resultado un aumento al triple de la AUC de solifenacina. Por lo tanto, la dosis máxima de Vesicare debe restringirse a 5 mg, cuando se usa de forma simultánea con ketoconazol o dosis terapéuticas de otros inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej.: ritonavir, nelfinavir, itraconazol) (ver Dosificación). El tratamiento simultáneo de solifenacina y un potente inhibidor de CYP3A4 está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática moderada. Los efectos de la inducción enzimática sobre la farmacocinética de solifenacina y sus metabolitos no han sido del todo estudiados, no así el efecto de sustratos de CYP3A4 de más alta afinidad a la exposición a solifenacina. Dado que CYP3A4 metaboliza la solifenacina, las interacciones farmacocinéticas son posibles con otros sustratos de CYP3A4 de mayor afinidad (p. ej. verapamilo y diltiazem) e inductores de CYP3A4 (p. ej. rifampicina, fenitoína, carbamazepina). Efecto de solifenacina sobre la farmacocinética de otros medicamentos: Anticonceptivos orales; La ingesta de Vesicare no alteró la farmacocinética de anticonceptivos orales combinados (etinilestradiol/levonorgestrel). Warfarina: La ingesta de Vesicare no alteró la farmacocinética de R-warfarina ni de S-warfarina ni su efecto sobre el tiempo de protrombina. Digoxina: La ingesta de Vesicare no alteró la farmacocinética de digoxina. Interacción con los resultados en pruebas de laboratorio: No hay interacciones conocidas con Vesicare en resultados de pruebas de laboratorio. Embarazo, efectos carcinogénicos: Los datos preclínicos no revelan peligros especiales para seres humanos basándose en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis reiterada, fertilidad, desarrollo embriofetal, genotoxicidad y potencial carcinógeno. En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratones, el tratamiento con solifenacina de la madre durante la lactancia causó una tasa de supervivencia postparto más baja que fue dependiente de la dosis, se evidenció una disminución del peso de las crías y un desarrollo físico más lento a niveles clínicamente relevantes.

Conservación.

Vesicare^® debe almacenarse a temperatura ambiente en su envase original protegido del calor y de la luz. Mantenga a temperatura ambiente a no más de 30°C en un lugar seco.

Sobredosificación.

Síntomas: La sobredosis de succinato de solifenacina puede resultar, potencialmente, en graves efectos anticolinérgicos. La dosis más alta de succinato de solifenacina administrada accidentalmente a un paciente individual fue de 280 mg en un período de 5 horas, lo que dio como resultado cambios del estado mental que no requirieron hospitalización. Se presentaron efectos secundarios anticolinérgicos intolerables (pupilas fijas y dilatadas, visión borrosa, prueba talón-dedo del pie fallida, temblores y piel seca), el día 3 en voluntarios normales que tomaban 50 mg diarios (5 veces la dosis terapéutica máxima recomendada), que se resolvieron en un lapso de 7 días luego de la discontinuación del fármaco. Tratamiento: En caso de sobredosis con succinato de solifenacina el paciente debe ser tratado con carbón activado. El lavado gástrico es útil si se realiza en un plazo de 1 hora, pero no debe inducirse el vómito. En cuanto a otros anticolinérgicos, los síntomas pueden ser tratados de la siguiente forma: Efectos anticolinérgicos centrales graves como alucinaciones o excitación pronunciada: trate con fisostigmina o carbacol. Convulsiones o excitación pronunciada: trate con benzodiazepinas. Insuficiencia respiratoria: trate con respiración artificial. Taquicardia: trate con betabloqueadores. Retención urinaria: trate con cateterización. Midriasis: trate con gotas para los ojos con pilocarpina y/o coloque al paciente en una habitación oscura. Como con otros antimuscarínicos, en caso de sobredosis, debe prestarse atención específica a los pacientes con riesgo conocido de prolongación del intervalo QT (es decir, hipocalemia, bradicardia y administración concurrente de medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QT).

Presentación.

Vesicare^® 5 mg se presenta en envases de 10 comprimidos recubiertos.