VIGIMAX

PHARMAVITA

Psicoestimulante.

Composición.

Modafinilo 200 mg.

Propiedades.

Estimulante del Sistema Nervioso Central, agente promotor de la vigilia, de administración oral, del tipo benzidril sulfinil acetamídico, racémico, no anfetamínico.

Farmacología.

El mecanismo preciso por el cual Modafinilo promueve la vigilia o el despertar no es conocido. Modafinilo tiene acción promotora del despertar semejante a los agentes simpaticomiméticos incluyendo las Anfetaminas y el Metilfenidato, aunque los perfiles farmacológicos no son idénticos a los de las aminas simpaticomiméticas. En concentraciones farmacológicamente activas, Modafinilo no se une a muchos potenciales receptores para regulación sueño-vigilia, incluyendo los para-norepinefrina, serotonina, dopamina, Gaba, adenosina, Histamina 3, Melatonina o Benzodiazepinas. Modafinilo tampoco inhibe las actividades de MAO-B o Fosfodiesterasas II - V. Modafinilo no es un agonista directo o indirecto de receptor de dopamina y es inactivo en varios modelos preclínicos in vivo, capaces de detectar aumentos de la actividad dopaminérgica. In vitro el Modafinilo se une al sitio de recaptación de la dopamina y aumenta la dopamina extracelular, pero no aumenta la liberación de dopamina. En un modelo preclínico, el despertar inducido por Anfetamina, pero no por Modafinilo fue antagonizado por el antagonista de los receptores dopaminérgicos Haloperidol. El Modafinilo tampoco parece actuar como un agonista directo o indirecto del receptor adrenérgico alfa 1. Si bien el despertar inducido por Modafinilo puede ser atenuado por el Prazosín (un antagonista de los receptores adrenérgicos alfa 1) no mostró actividad en los ensayos realizados para medir respuesta a agonistas alfa adrenérgicos. A diferencia de los agentes simpaticomiméticos, el Modafinilo no reduce la cataplexia en perros narcolépticos y posee mínimo efecto sobre los parámetros hemodinámicas y cardiovasculares. En el gato, el Modafinilo a dosis inductoras del despertar produce una activación neuronal selectiva y prominente en distintas regiones del cerebro. La relación entre los hallazgos en gatos y los efectos del Modafinilo en humanos permanece desconocida. Ambos enantiómeros ópticos del Modafinilo poseen acciones farmacológicas similares en animales. Los dos metabolitos mayores del Modafinilo el ácido y el sulfón, no parecen contribuir con las propiedades activantes del Modafinilo. Farmacocinética: El modafinil es un compuesto racémico cuyos enantiómeros tiene distintas farmacocinéticas (por ejemplo, la vida media del isómero L es aproximadamente 3 veces mayor que la del isómero D en humanos). Los enantiómeros no se interconvierten. En estado estacionario la exposición total al isómero L es aproximadamente 3 veces la del isómero D. La concentración mínima del Modafinilo circulante C_mín después de una dosis única diaria consiste en un 90% de isómero L y 10 % de isómero D. Se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en aproximadamente 2 a 4 horas. La biodisponibilidad de los comprimidos de Modafinilo es aproximadamente igual a la de una suspensión acuosa. La biodisponibilidad oral absoluta no ha sido determinada debido a la insolubilidad acuosa del Modafinilo (menor a 1 mg/mL), lo cual impide su administración por vía venosa. Los alimentos no poseen efectos sobre la biodisponibilidad del Modafinilo, pero la presencia de alimentos retrasa su absorción en aproximadamente una hora. El Modafinilo tiene buena distribución en los tejidos corporales con un volumen aparente de distribución de 0.9 L/Kg, mayor que el volumen total de agua corporal (0.6 L/Kg). En plasma humano e in vitro el Modafinilo se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente 60%, principalmente a albúmina). A concentraciones séricas obtenidas al estado de equilibrio luego de dosis de 200 mg /día el Modafinilo no modificó la unión a proteínas de la Warfarina, Diazepam y Propanolol. Aún a mayores concentraciones (1000 microM mayor 25 veces la C_máx con 400 mg/día en estado estacionario) el Modafinilo no mostró efecto sobre la unión de la Warfarina. El Modafinilo ácido a concentraciones mayores a 500 microM disminuye la ligadura proteica de la Warfarina, pero estas concentraciones son más de 35 veces mayores a aquellas que se alcanzan terapéuticamente. Metabolismo y Eliminación: El fármaco se metaboliza en el hígado aproximadamente 90% a compuestos inactivos que se excretan principalmente en la orina. La metabolización del Modafinilo se produce mediante desaminación oxidativa, S-oxidación, hidroxilación del anillo aromático, y conjugación con ácido glucurónico. Menos del 10 % se excreta como droga madre. En un estudio en el que se utilizó Modafinilo marcado radiactivamente, el 81% de la dosis radiomarcada se recuperó en los 11 días siguientes a la administración, predominantemente en orina (80% vs. 1% en las heces). La principal fracción recuperada en orina fue Modafinilo ácido, pero se detectaron a los menos 6 metabolitos de concentración menor. Solo 2 metabolitos alcanzaron concentraciones apreciables en el plasma (Modafinilo ácido y Modafinilo sulfon). En ensayos preclínicos estos resultaron inactivos o no parecieron mediar los efectos despertadores del Modafinilo. En humanos el Modafinilo mostró un posible efecto inductor de su propio metabolismo luego de la administración crónica de dosis iguales o mayores a 400 mg/día. La inducción de las enzimas metabolizadoras hepáticas, principalmente CYP4503A4 también ha sido observada luego de la incubación de cultivos primarios de hepatocitos humanos con Modafinilo. Su semivida de eliminación es de aproximadamente 15 horas. Los enantiómeros del Modafinilo poseen cinética lineal luego de dosis múltiple de 200 a 600 mg al día en una toma diaria en voluntarios sanos. El estado aparente de equilibrio del Modafinilo total y del L-modafinilo se alcanza en 2 a 4 días.

Indicaciones.

Está indicado en pacientes con excesiva somnolencia diurna asociada con narcolepsia. La narcolepsia se caracteriza por somnolencia, a menudo acompañada de ataques súbitos de debilidad (cataplexia) durante la vigilia y en ocaciones de alucinaciones o parálisis antes de dormirse o al despertarse.

Dosificación.

Administración: La dosis recomendada es 200 mg/día administrados en toma única por la mañana. No existe evidencia consistente de que dosis superiores a 200 mg ofrezcan un beneficio adicional. Si en casos seleccionados el médico creyera emplear una dosis mayor, esta no debería ser superior a 400 mg/día. En pacientes con severo deterioro hepático, deberá reducirse la dosis de Modafinilo a la mitad de la dosis habitual. No existe información de la inocuidad del fármaco en pacientes con severo daño renal. En pacientes ancianos la eliminación del Modafinilo y sus metabolitos puede estar reducida por lo cual es conveniente emplear dosis menores (100 mg).

Contraindicaciones.

El producto está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al Modafinilo.

Reacciones adversas.

La seguridad del Modafinilo ha sido evaluada en alrededor de 2200 sujetos, de los cuales más de 900 pacientes con narcolepsia o hipersomnia /narcolepsia recibieron al menos una dosis de Modafinilo. En general el fármaco fue bien tolerado. En los ensayos clínicos controlados, la mayoría de las experiencias adversas fueron leves a moderadas. Los eventos adversos que ocurrieron con una prevalencia igual o mayor al 5% durante el uso de Modafinilo y en forma más frecuente con respecto al Placebo en ensayos clínicos controlados fueron: cefalea, náuseas, nerviosismo, ansiedad, insomnio e infección. Ensayos clínicos controlados de fase III realizados en Estados Unidos, el 5% de 369 pacientes que usaron Modafinilo discontinuaron el tratamiento debido a una experiencia adversa. Las causas más frecuentes que motivaron una discontinuación del tratamiento con una frecuencia igual o mayor al 1% y que representaban una tasa mayor en los pacientes que recibieron Modafinilo, en comparación con los que recibieron placebo fueron: cefalea (1%), náuseas (1%), depresión (1%) y nerviosismo (1%). En ensayos clínicos realizados en otros países, las causa de discontinuación fueron similares a las de los ensayos realizados en Estados Unidos. Un ensayo clínico efectuado en Canadá, un paciente obeso de 35 años de edad afectado de narcolepsia, con antecedentes de episodios sincopales, experimentó un episodio de asistolia de 9 segundos de duración mientras dormía, después de recibir Modafinilo durante 27 días a dosis de 300 mg/día (en tomas divididas). La Tabla 1 presenta las experiencias adversas que se presentaron en pacientes narcolépticos a una tasa de 1% o más y que fueron más frecuentes en los pacientes tratados con Modafinilo en comparación con los que recibieron placebo en ensayos clínicos controlados.

Eventos adversos dosis dependientes: En ensayos clínicos de fase III, la cefalea fue la única experiencia adversa más frecuente (diferencia igual o mayor al 5%) en el grupo que recibió Modafinilo a dosis de 400 mg /día en comparación con el grupo tartado con 200 mg/día y el grupo que recibió placebo. Signos vitales: No se presentaron efectos consistentes o patrones de cambio en los signos vitales, en pacientes tratados con Modafinilo incluidos en ensayo clínico de fase III. Variaciones de peso: No se registraron diferencias clínicamente significativas en el peso de los pacientes tratados con Modafinilo en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Pruebas de Laboratorio: En ensayos clínicos se observó un incremento de la gammaglutamiltranspeptidasa con el tratamiento de Modafinilo, lo cual no ocurrió con la administración de Placebo. No obstante, pocos sujetos (1%) tuvieron elevaciones de esta enzima por fuera del rango normal. En ensayo de fase III de 9 semanas de duración se observó un aumento de la gammaglutamiltranspeptidasa, pero no fue clínicamente subjetivo, con una tendencia a incrementarse en el tiempo en la población tratada. No hubo modificaciones aparentes en los valores de fosfatasas alcalina, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, proteínas totales, albúmina o bilirrubina total. Si bien se observó un incremento de los eosinófilos que superó el rango normal luego de la administración de Modafinilo en comparación con Placebo en ensayos de fase I y II, esta diferencia no parece ser clínicamente significativa. Electrocardiograma: En ensayos clínicos de fase II y III no se observaron anormalidades electrocardiográficas emergentes del tratamiento con Modafinilo.

Precauciones.

Generales: Si bien no hay evidencias de que el Modafinilo provoque deterioro funcional, cualquier droga que afecte al SNC puede alterar el juicio, el penasmienrto o las actividades motoras. Se debe advertir a los pacientes que tengan precaución al conducir automóviles u otra maquinaria pesada, hasta que estén razonablemente seguros de que el tratamiento con Modafinilo no afectará su capacidad para desarrollar tales actividades. Precauciones a nivel Cardiovascular: En Estudios clínicos con Modafinilo se observaron signos y síntomas como dolor torácico y palpitaciones, disnea y alteraciones isquémicas de la onda T del ECG en tres pacientes en asociación con prolapso de válvula mitral o hipertrofia ventricular izquierda. Se recomienda que no se utilice Modafinilo en pacientes con antecedentes de hipertrofia ventricular izquierda o alteraciones izquémicas del ECG, dolor torácico, arritmias u otras manifestaciones clínicamente significativas de prolapso de válvula mitral en asociación con el uso de estimulantes del SNC. El Modafinilo no ha sido evaluado ni usado en ninguna proporción apreciable de pacientes con antecedentes de infarto agudo al miocardio reciente o angina inestable, por lo que estos pacientes deben ser tratados con precaución. El Modafinilo no ha sido evaluado sistematicamente en pacientes con hipertensión. Puede ser adecuado el control periodico de los pacientes hipertensos. Precauciones con el Sistema Nervioso Central: Se deberá tener precaución cuando se administre Modafinilo a pacientes con antecedentes de trastornos psicóticos. Se registró un caso de ideas paranoides, ilusiones y alucinaciones auditivas en un varón voluntario sano, en asociación con una ingesta de dosis múltiple de 600 mg y deprivación de sueño. No hubo evidencia de psicosis 36 horas después de la suspención de la droga.

Advertencias.

El especialista deberá controlar el tratamiento y especialmente la duración de éste que no debe exceder las 9 semanas. Quedará a exclusivo criterio del especialista la necesidad de extender el tratamiento. El paciente que deba recibir Modafinilo debe ser evaluado antes del inicio de la terapia, descartarndo otras posibles patologías y debe ser seguido cuidadosamente.

Dependencia.

En humanos el Modafinilo produce efectos psicoactivos y puede desencadenar otras reacciones típicamente asociadas al uso de estimulantes del SNC, tales como alteraciones del humor, la percepción, el pensamiento y sensaciones de tipo euforizante. En estudios in vitro, se observó que el Modafinilo, se liga al sitio de recaptación de la Dopamina y causa un incremento en la Dopamina extracelular pero no incrementa la liberación de Dopamina. El Modafinilo tiene propiedades reforzadoras, como fue evidenciado en pruebas de autoadministración de sustancias estimulantes en monos. En algunos estudios el Modafinilo presentó también propiedades discriminativas parciales de tipo estimulante. Los médicos deberán controlar a sus pacientes, en especial a aquellos con antecedentes de uso y/o abuso de drogas y/o psicoestimulantes (por ej.: metlfenidato, amfetaminas y cocaína). Los pacientes deberían ser observados para detectar signos de mal uso o abuso (ej.: incremento de dosis o conducta de búsqueda de drogas). El potencial de abuso del Modafinilo (200, 400 y 800 mg) fue evaluado en comparación con el Metilfenidato 45 y 90 mg en un estudio realizado con individuos con experiencia en drogas de abuso. Los resultados de este ensayo clínico demostraron que el Modafinilo produce efectos psicoactivos y euforizantes de los que caracterizan a los estimulantes del SNC (ej.: Metilfenidato). Retiro de la Droga: Los potenciales efectos de abstinencia al Modafinilo fueron monitoreados durante 9 semanas, en un ensayo Clínico, controlado de fase III. No se observaron síntomas específicos de abstinencia durante 14 días de observación, aunque la somnolencia retornó en los pacientes narcolépticos.

Interacciones.

Los pacientes deben ser advertidos para que informen a sus médicos si están tomando o planean ingerir cualquier droga bajo prescripción o de venta libre, debido a las potenciales interaciones del modafinilo y otras drogas. Alcohol: Se deberá advertir a los pacientes que el uso concomitante de alcohol y Modafinilo no ha sido estudiado y que es prudente evitar la ingesta de bebidas alcohólicas mientras estén recibiendo este medicamento. Reacciones alérgicas: Los pacientes deberían ser advertidos para que notifiquen a sus médicos si desarrollan rash, ronchas o reacciones alérgicas relacionadas. Drogas que actúan a nivel de SNC: Metilfenidato: En un estudio de dosis única en voluntarios sanos, la coadministración de Modafinilo (200 mg) con Metilfenidatao 40 mg no produjo alteraciones significativas en la farmacocinética de ninguna de las drogas. De todos modos la absorción de Modafinilo puede verse retrasada aproximadamente una hora cuando se administra en forma conjunta con Metilfenidato. Clomipramina: La administración en forma conjunta de una dosis única de Clomipramina (50 mg) durante el primero de tres días de tratamiento con Modafinilo (200 mg/día) en voluntarios sanos no afectó la farmacocinética de ninguna de las drogas. De todos modos, se comunicó un caso de niveles aumentados de Clomipramina y su metabolito activo desmetil-Clomipramina en un paciente con narcolepsia durante el tartamiento con Modafinilo. Triazolam: En un estudio farmacodinámico de dosis única en voluntarios sanos con Modafinilo (50,100 o 200 mg) y Triazolam 0.25 mg, no se detectaron alteraciones clínicas importantes en el perfil de seguridad de ninguna de las drogas. IMAO: No se han realizado estudios de interacciones con IMAO. Por lo tanto, deberá tenerse precaución al emplear IMAO junto con Modafinil. Interaciones potenciales con drogas que inhiben, inducen o son metabolizadas por el sistema del citocromo P450 u otras enzimas hepáticas: El modafinil es parcialmente metabolizado por el citocromo CYP3A4. La utilización simultánea de potenciadores, sustratos o inhibidores de este citocromo podría en teoría alterar las concentraciones séricas del fármaco y su duración de acción. In vitro el Modafinilo potencia diversos citocromos P450, incluyendo el CYP3A4, lo que puede potenciar su propio metabolismo y reducir las concentraciones séricas de otros fármacos que comparten el sistema hidrolítico, como los anticonceptivos orales. Se ha descrito una disminución del 50% de las concentraciones de Ciclosporina, que se metaboliza por este citocromo hepático, al utilizar simultáneamente Modafinilo. El Modafinilo es un inhibidor reversible del citocromo CYP2C19 y puede aumentar las concentraciones séricas de los fármacos metabolizados por éste. Se ha descrito un aumento de las concentraciones séricas de Clomipramina, metabolizada parcialmente por el CYP2C19, en un paciente que tomó simultáneamente Modafinilo. El Modafinilo también inhibe in vitro el CYP2C9, y en teoría podría aumentar las concentraciones de los fármacos metabolizados por él, entre los que se incluye la Warfarina. En un estudio controlado en pacientes con narcolepsia, la administración crónica de Modafinilo a dosis de 400 mg/día en una toma diaria resultó en un descenso de alrededor de 20% de las concentraciones plasmáticas mínimas en la semana 9, en relación a aquellas obtenidas durante la semana 3, lo que sugiere que la administración crónica de Modafinilo puede causar inducción de su propio metabolismo. Además la coadministración de potentes inductores de CYP3A4 (por ejemplo la Carbamazepina, Rifampicina y Fenobarbital) o inhibidores del mismo (Ketoconazol, Itraconazol) pueden afectar los niveles de Modafinilo debido a la participación de la enzima en la metabolización del compuesto. En estudios in vitro con cultivos primarios de hepatocitos humanos, Modafinilo produjo una leve inducción dosis dependientes de los CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4. Si bien la inducción resultante en ensayos in vitro no predice necesariamente la respuesta in vivo se debe tener precaución cuando se administre Modafinilo con drogas que son metabolizadas por estas enzimas, ya que se podría producir una disminución de los niveles plasmáticos de dichas drogas. Otros estudios también indican el potencial de inducción de CYP3A4 por el Modafinilo, por lo tanto pueden aumentar los niveles de Ciclosporina, anticonceptivos esteroides, y en menor grado Teofilina cuando se administran en forma conjunta con Modafinilo. Se ha observado un caso de interacción entre Modafinilo y Ciclosporina en una mujer de 41 años sometida a trasplante. Al cabo de 1 mes de administrar 200 mg de Modafinilo /día, los niveles sanguíneos de Ciclosporina descendieron un 50%. La interacción se consideró debida a un aumento del metabolismo de la Ciclosporina, dado que no se había observado ningún cambio de otro factor que afecte la biodisponibilidad de la droga. La exposición in vitro de hepatocitos humanos al Modafinilo produjo una aparente supresión relacionada con la concentración de la actividad del CYP2C9. La importancia clínica de este hallazgo permanece incierta, pero es conveniente controlar estrictamente a los pacientes medicados con Warfarina y Fenitoína ambas sustratos del CYP2C9, durante los primeros meses de tratamientos y ante un cambio de dosis. Los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos mostraron que el Modafinilo tiene una capacidad escasa o nula de inhibir las principales enzimas CYP, excepto CYP2C19 el cual es reversiblemente inhibido a concentraciones farmacológicamente relevantes de Modafinilo. Los fármacos que son extensamente eliminados por el citocromo CYP2C19 tales como el Diazepam, Propanolol, Fenitoína o S-mefenitoína, pueden ver prolongada su eliminación cuando se administran en forma conjunta con Modafinilo, por lo tanto puede ser necesario realizar un ajuste de dosis. Además el CYP2C19 provee una vía alternativa de metabolización de antidepresivos tricíclicos, como por ejemplo Desipramina o Clomipramina, los cuales son principalmente metabolizados por el CYP2D6 (por ejemplo los metabolizadores pobres de Debrisoquina; 7 a 10 % de la población caucásica) el metabolismo vía el CYP2C19 puede estar sustancialmente incrementado. Por lo tanto el Modafinilo puede causar un aumento de los niveles de tricíclicos en este grupo de pacientes. Los médicos deben estar alertas acerca de que puede ser necesaria una reducción de la dosis de antidepresivos tricíclicos en tales pacientes. Anticonceptivos: La eficacia de los anticonceptivos esteroides pueden verse reducida durante el tratamiento con Modafinilo y hasta un mes de finalizado el tratamiento. Por lo tanto se aconseja indicar a las pacientes algún método anticonceptivo alternativo en tales circunstancias. Embarazo, Parto y Lactancia: Se observó embriotoxicidad en ratas que recibieron Modafinilo oral durante el periodo de organogénesis a dosis de 200 mg/Kg / día (10 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos) se observó un aumento de las reabsorciones, hidronefrosis y alteraciones esqueléticas. El nivel sin efecto observable fue de 100 mg/Kg/día. En este estudio (5 veces la dosis máxima recomendada diaria en humanos en base a mg/m²). En conejos que recibieron Modafinilo oral durante la organogénesis a dosis de 100 mg/Kg/día (10 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos) no se observó embriotoxicidad. De todos modos ninguno de estos estudios utilizó la dosis óptima para el estudio de embriotoxicidad. Si bien la dosis umbral para embriotoxicidad ha sido identificada, el espectro completo de potenciales efectos adversos para el feto no ha sido caracterizado. Cuando se expusieron ratas a dosis de hasta 200 mg/Kg/día durante la gestación y lactancia, no se presentó una toxicidad sobre el desarrollo de las crías a nivel posnatal. Dado que no se han realizado estudios clínicos adecuadamente controlados con Modafinilo en mujeres embarazadas se contraindica el empleo del producto durante la gestación. El efecto del Modafinilo sobre el trabajo de parto no ha sido sistemáticamente investigado. Se registaron siete nacimientos normales en pacientes que habían recibido Modafinilo durante el embarazo. En un caso el recién nacido fue sano, pero el parto ocurrió tres semanas antes de la fecha estimada por ecografía. En otro caso una mujer con antecedentes de abortos espontáneos sufrió un aborto espontáneo mientras estaba medicada con Modafinilo. No se posee información suficiente sobre si el Modafinilo y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido a que muchos fármacos sufren excreción en la leche materna, se aconseja no emplear el producto durante la lactancia o bien si su uso fuera estrictamente necesario, suspender la misma. Pacientes con deterioro renal: En pacientes con severo deterioro renal (Clearance de creatinina =16.6 mL/min) la administración de una dosis única de 200 mg de Modafinil no aumentó la exposición a la droga, pero resultó en una concentración mucho mayor de uno de sus metabolitos inactivos, el Modafinilo ácido. Hay poca información sobre la seguridad de tales niveles del Metabolito. Pacientes con daño hepático: En pacientes con severo deterioro hepático (con o sin cirrosis) la dosis de Modafinilo debe ser reducida dado que su depuración se encontró descendida en comparación de sujetos normales. Ancianos: Dado que los pacientes ancianos pueden tener una función renal y/o hepática disminuida, se debería considerar una disminución de la dosis de Modafinilo. La seguridad y eficacia en indivuduos mayores de 65 años no ha sido establecida. No obstante, el empleo de Modafinilo en un grupo limitado de pacientes (15) mayores de 65 años, durante los ensayos clínicos no estuvo asociado a mayor incidencia de reacciones adversas. Niños: No ha sido establecida la seguridad y eficacia de la droga en pacientes menores de 18 años. Carcinogénesis: Los estudios a largo plazo llevados a cabo en ratones (78 semanas) y en ratas (104 semanas) a dosis de 6; 30; 60 mg/Kg /día no dieron evidencia de inducción de tumores. Las dosis más altas estudiadas representan 1.5 veces (ratón) y 3 veces (rata) la máxima dosis recomendada en humanos (200 mg sobre una base de mg/m²). No obstante el potencial carcinogénico del Modafinilo no ha sido completamente evaluado dado que el estudio en ratones se empleó una dosis alta que no es representativa de la dosis máxima tolerada. Mutagénesis: El Modafinilo ha demostardo no ejercer efectos mutagénicos o clastogénicos potenciales en esayos tales como el test de Ames, el test in vitro de linfoma de ratón /locus TK, el test de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, el test de micronúcleos en médula ósea de ratón, el test de síntesis de ADN no progarmado en hepatocitos de rata y el test de transformación celular en células embrionarias de ratón Balb/3T3. Fertilidad: En estudios llevados a cabo en ratas de ambos sexos a las que se administró por vía oral antes y durante el apareamiento y la gestación de Modafinilo en dosis de hasta 100 mg/Kg /día (4.8 veces la dosis máxima diaria recomendada en humanos en base a mg/m²), no se observaron efectos sobre la fertilidad. No obstante, en este estudio no se emplearon dosis suficientemente altas o bien un tamaño de muestra grande como para valorar adecuandamente efectos sobre la fertilidad.

Conservación.

Mantener este Medicamento fuera del alcance de los niños, a no más de 30°C. Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica.

Sobredosificación.

Se comunicaron un total de 151 ingestas de 1000 mg o más (5 veces la máxima dosis diaria recomendada de 200 mg) en 32 individuos. En dos casos de sobre dosis con 4500 y 4000 mg, los efectos adversos observados fueron limitados y no generaron compromiso de vida, recuperándose los pacientes al día siguiente. Los efectos adversos incluyeron excitación o agitación, insomnio y un leve a moderado aumento de los parámetros hemodinámicos. En ninguno de los casos o en otras instancias de dosis superiores a 100 mg/día, incluyendo una experiencia con dosis de hasta 1200 mg/día durante 21 días consecutivos, se presentó algún efecto adverso inesperado o algún tipo de toxicidad específica de órgano. Otros efectos adversos específicos observados a altas dosis en ensayos clínicos incluyeron: ansiedad, irritabilidad, agresividad, confusión, nerviosismo, temblor, palpitaciones, trastornos del sueño, náuseas, diarrea y disminución del tiempo de protrombina. En un caso de múltiples ingestas diarias de 600 mg de Modafinilo se observaron ideas delirantes, paranoides y alucinaciones auditivas, con reversión del cuadro 36 horas después de la discontinuación de la droga. No se conoce ningún antídoto para casos de sobredosis de Modafinilo. Por lo tanto, tales casos deberán manejarse con medidas primarias de soporte y deberá efectuarse un monitoreo cardiovascular. El empleo de vómito inducido o lavado gástrico debe contemplarse, siempre que no existan circunstancias que los contraindiquen. No existe información que sugiera la utilidad de la diálisis o de la acidificación o alcalinización de la orina para aumentar la eliminación de Modafinilo. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Servicio de urgencia más cercano.

Presentación.

Venta: 1 - 500 comprimidos recubiertos. Muestra médica: 1 - 120 comprimidos recubiertos. Envase clínico: 10 - 1000 comprimidos recubiertos.