VISCOZYME^®

ROCHE

Sistema respiratorio (mucolíticos).

Composición.

Viscozyme se comercializa en ampollas de un solo uso. Cada ampolla contiene 2,5 ml de una solución acuosa estéril, límpida, incolora a ligeramente amarillenta, con 1,0 mg/ml de dornasa alfa, 0,15 mg/ml de cloruro de calcio dihidrato y 8,77 mg/ml de cloruro de sodio, sin conservantes. El pH nominal de la solución es de 6,3.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: La DNasa humana recombinante es una versión obtenida mediante ingeniería genética de la enzima humana natural que degrada el ADN extracelular. La retención de secreciones purulentas viscosas en las vías respiratorias contribuye a reducir la función pulmonar y a exacerbar las infecciones. Las secreciones purulentas contienen concentraciones muy elevadas de ADN extracelular, un polianión viscoso liberado por la degeneración de los leucocitos que se acumulan en respuesta a la infección. In vitro, la dornasa alfa hidroliza el ADN del esputo y reduce mucho la viscoelasticidad del esputo que se forma en la fibrosis quística. Estudios clínicos / Eficacia: Viscozyme se ha evaluado en pacientes con fibrosis quística de diversas edades y con una afectación pulmonar de diferente gravedad. La mayoría de los estudios eran controlados con placebo y con doble enmascaramiento. Todos los pacientes recibieron tratamiento concomitante según el criterio del médico. Pacientes mayores de 5 años con una FVC > 40% de la normal: La administración de 2,5 mg de Viscozyme una o dos veces al día mediante un nebulizador Hudson T Up-Draft II con un compresor Pulmo-Aide redujo la incidencia de la primera agudización respiratoria (infección que requería el uso de antibióticos por vía parenteral) y mejoró la media del FEV₁ en comparación con placebo, independientemente de la edad o de la FVC inicial. Viscozyme redujo el riesgo relativo de agudización respiratoria en un 27% y 29% con la administración una vez al día y dos veces al día, respectivamente (ver Tabla 1). El subanálisis de los datos indica que los efectos de Viscozyme en las agudizaciones respiratorias en pacientes de mayor edad ( > 21 años) pueden ser menores que en pacientes más jóvenes, y que los pacientes de mayor edad pueden requerir la administración de Viscozyme dos veces al día. Los pacientes con una FVC inicial > 85% también pueden beneficiarse de la administración dos veces al día (ver tabla 1). La reducción del riesgo de agudizaciones respiratorias que se ha observado en pacientes tratados con Viscozyme persistió durante el período de estudio de 6 meses y no se correlacionó con la mejora del FEV₁ durante las 2 semanas iniciales de tratamiento.

En el plazo de 8 días desde el inicio del tratamiento con Viscozyme, la media del FEV₁ aumentó sobre el valor basal un 7,9% y 9,0% en los sujetos tratados una vez al día y dos veces al día, respectivamente. La media general del FEV₁ observado durante el tratamiento de 6 meses aumentó un 5,8% y 5,6% desde el inicio del estudio con la administración una vez al día y dos veces al día, respectivamente. Los sujetos que recibieron placebo no mostraron cambios significativos en las medias de los resultados de las pruebas de la función pulmonar (ver Figura 1).

Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Los estudios de inhalación realizados en ratas y primates no humanos muestran un bajo porcentaje de absorción sistémica de la dornasa alfa ( < 15% en las ratas y < 2% en los monos). En concordancia con los resultados de estos estudios en animales, la absorción sistémica de la dornasa alfa administrada a pacientes en forma de aerosol por vía inhalatoria es baja. Tras la administración por vía oral, la absorción de la dornasa alfa en el tubo digestivo es desdeñable. La DNasa suele estar presente en el suero humano. Tras la inhalación de dosis ≤40 mg de dornasa alfa durante ≤6 días, las concentraciones séricas de dornasa alfa no se elevaron sustancialmente con respecto a los niveles endógenos normales. No se han observado aumentos > 10 ng/ml en la concentración de DNasa sérica. Con la administración de 2,5 mg de dornasa alfa dos veces al día durante 24 semanas, la media de la concentración de DNasa sérica no varió con respecto a la media del valor inicial previo al tratamiento, de 3,5 ± 0,1 ng/ml, lo que sugiere un grado bajo de absorción o de acumulación sistémica. Distribución: Estudios realizados en ratas y monos han demostrado que la dornasa alfa administrada por vía intravenosa se elimina rápidamente del suero. En estos estudios, el volumen de distribución inicial fue similar al volumen sérico. Tras la inhalación de 2,5 mg de dornasa alfa, la media de la concentración en esputo de dornasa alfa en pacientes con fibrosis quística es de aproximadamente 3 mg/ml al cabo de 15 minutos. Las concentraciones de dornasa alfa en el esputo disminuyen rápidamente después de la inhalación. Metabolismo: Es previsible que la dornasa alfa sea metabolizada por las proteasas presentes en los líquidos corporales. Eliminación: Estudios de administración intravenosa en el ser humano indican que la semivida de eliminación del suero es de 3-4 horas. Estudios en ratas y monos también han demostrado que la DNasa se elimina rápidamente del suero tras la administración intravenosa. Estudios en ratas indican que, tras la administración en aerosol, la semivida de eliminación de la dornasa alfa de los pulmones es de 11 horas. En el ser humano, las concentraciones de la DNasa en el esputo disminuyeron en un plazo de 2 horas a menos de la mitad de las detectadas inmediatamente después de la administración, aunque los efectos en la reología del esputo persistieron más de 12 horas. Farmacocinética en poblaciones especiales: Viscozyme se ha evaluado en un estudio abierto, de 2 semanas de duración, en pacientes con fibrosis quística de 3 meses a 9 años de edad. Se administraron diariamente por vía inhalatoria 2,5 mg de Viscozyme a 98 pacientes de 3 meses a < 10 años (65 de 3 meses a < 5 años, 33 de 5 años a < 10 años), y se obtuvo el líquido del lavado broncoalveolar en el plazo de 90 minutos después de administrar la primera dosis. Se utilizó el nebulizador reutilizable Pari Baby (provisto de una mascarilla en lugar de una boquilla) en pacientes que no eran capaces de inhalar o exhalar durante todo el período de tratamiento (54/65, 83% de los pacientes de menor edad, y 2/33, 6% de los pacientes de mayor edad). Las concentraciones de DNasa en el líquido del lavado broncoalveolar fueron detectables en todos los pacientes, pero con un intervalo de variabilidad muy amplio (de 0,007 a 1,8 mg/ml). Durante un período medio de 14 días de exposición, la concentración de DNasa sérica (media ± desviación estándar) aumentó 1,1 ± 1,6 ng/ml en el grupo de edad de 3 meses a < 5 años y 0,8 ± 1,2 ng/ml en el grupo de 5 a < 10 años. No se conoce la relación entre la concentración de DNasa en el líquido del lavado broncoalveolar y el suero y las reacciones adversas o los desenlaces clínicos. Datos preclínicos sobre seguridad: Carcinogenicidad: Grupos de 60 ratas macho y 60 hembras recibieron dornasa alfa en dosis de 51, 101 o 246 mg/kg/d en las vías respiratorias bajas durante un período ≤2 años. Dos grupos de referencia del mismo tamaño recibieron aire y un vehículo, respectivamente. La dornasa alfa se toleró bien y no se observaron tumores inusuales ni un aumento de la incidencia de tumores atribuibles a la carcinogenicidad del fármaco en las vías respiratorias o en otros órganos o tejidos de la rata. Mutagenicidad: No se encontraron signos de potencial genotóxico en la prueba de Ames, la prueba en células de linfoma de ratón, una prueba de aberraciones cromosómicas en linfocitos de sangre periférica humana cultivados ni en la prueba de micronúcleos de ratón. Trastornos de la fertilidad: Estudios de la dornasa alfa en ratas no aportaron pruebas de afectación de la fertilidad. Teratogenicidad: Estudios de la dornasa alfa en el conejo y en roedores no arrojaron pruebas de teratogenicidad. Otros efectos: En un estudio realizado en macacas lactantes, que recibieron dosis elevadas de dornasa alfa por vía intravenosa (bolo de 100 m/kg y a continuación 80 m/kg/h durante 6 horas), se detectaron concentraciones bajas en la leche materna ( < 0,1% de las concentraciones observadas en suero). Un estudio de 4 semanas de la toxicidad por vía inhalatoria realizado en ratas jóvenes se comenzó administrando en las vías respiratorias bajas, 22 días después del parto, dosis de 0, 51, 102 y 260 mg/kg/d. La dornasa alfa se toleró bien y no se encontraron lesiones en las vías respiratorias.

Indicaciones.

Tratamiento de los pacientes con fibrosis quística cuya capacidad vital forzada (FVC) sea superior al 40% de la capacidad normal, para mejorar la función pulmonar.

Dosificación.

La dosis recomendada es de 2,5 mg (cantidad correspondiente a 2.500 U) de dornasa alfa una vez al día, administrada por inhalación. Inhálese el contenido de una ampolla (2,5 ml de solución) sin diluir, utilizando para ello un sistema recomendado de nebulizador/compresor de aire (ver Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación). Algunos pacientes mayores de 21 años podrían beneficiarse de una pauta de dos dosis diarias. En la mayoría de los pacientes se han obtenido los mejores resultados con el uso diario y regular de Viscozyme. En estudios en los que Viscozyme se administró en régimen intermitente, la mejoría de la función pulmonar desapareció al retirar la administración. Por consiguiente, debe indicarse a los pacientes la conveniencia de tomar la medicación cada día sin interrupción. Los pacientes deben continuar con sus cuidados médicos regulares, incluido su régimen estándar de fisioterapia torácica. La administración de Viscozyme puede mantenerse sin riesgos en los pacientes que experimenten una reagudización infecciosa de su afección respiratoria. No se ha demostrado aún la seguridad y la eficacia en pacientes menores de 5 años o con una capacidad vital forzada menor del 40% del valor teórico. Pautas posológicas especiales: Ninguna.

Contraindicaciones.

Viscozyme no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a sus excipientes.

Reacciones adversas.

Ensayos clínicos: En raras ocasiones se producen reacciones adversas atribuibles a Viscozyme ( < 1/1.000). En la mayoría de los casos son leves y transitorias, y no requieren ningún ajuste de la dosis de Viscozyme. Trastornos oculares: Conjuntivitis. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Disfonía, disnea, faringitis, laringitis, rinitis (ninguna de ellas de carácter infeccioso). Exploraciones complementarias: Disminución de los valores en las pruebas funcionales pulmonares. Trastornos gastrointestinales: Dispepsia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción, urticaria. Trastornos generales: Dolor torácico (pleurítico, no cardíaco), pirexia. En general, los pacientes que sufran reacciones adversas comunes a la fibrosis quística, pueden continuar sin riesgos el tratamiento con Viscozyme, como demuestra el alto porcentaje de pacientes que han completado el tratamiento en ensayos clínicos. Han sido pocos los pacientes participantes en ensayos clínicos que han sufrido reacciones adversas determinantes de la suspensión permanente de la dornasa alfa. La tasa de suspensión observada ha sido similar con placebo (2%) y con dornasa alfa (3%). Como ocurre con cualquier aerosol, después de iniciar el tratamiento con dornasa alfa puede disminuir la función pulmonar y aumentar la expectoración. Menos del 5% de los pacientes tratados con dornasa alfa han desarrollado anticuerpos contra la dornasa alfa, y en ningún caso han sido IgE. Las pruebas funcionales respiratorias continuaron mejorando también después del desarrollo de anticuerpos frente a la dornasa alfa. Se comparó la seguridad de la inhalación diaria de Viscozyme durante 2 semanas en 65 pacientes de 3 meses a < 5 años y en 33 pacientes de 5 a 10 años (ver Farmacocinética en poblaciones especiales). El número de pacientes en los que se registró la tos como reacción adversa fue mayor en el grupo de menor edad que en el de mayor edad (29/65, 45% frente a 10/33, 30%), al igual que el número de casos de tos moderada o grave registrados (24/65, 37% frente a 6/33, 18%). Otras reacciones adversas tendieron a ser de intensidad leve o moderada. El número de pacientes en los que se registró rinitis también fue mayor en el grupo de menor edad (23/65, 35% frente a 9/33, 27%), al igual que el número de casos de erupciones registrados (4/65, 6% frente a 0/33). La naturaleza de las reacciones adversas fue similar a la observada en ensayos de Viscozyme más amplios. Experiencia tras la comercialización: Los informes espontáneos tras la comercialización y los datos de seguridad de estudios observacionales obtenidos prospectivamente confirman el perfil de seguridad descrito en los ensayos clínicos.

Advertencias.

Ninguna. Drogadicción y dependencia: Sin efectos conocidos. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han descrito casos de afectación de la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Interacciones.

Viscozyme puede usarse de manera eficaz y segura junto con los tratamientos habituales de la fibrosis quística, como antibióticos, broncodilatadores, enzimas pancreáticas, vitaminas, corticosteroides por vía sistémica o inhalatoria y analgésicos. Uso en poblaciones especiales: Embarazo: No se ha establecido la seguridad de la dornasa alfa en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han revelado ningún efecto nocivo, directo o indirecto, en la gestación o el desarrollo embriofetal (ver Datos preclínicos sobre seguridad). No obstante, se procederá con precaución cuando se recete dornasa alfa a mujeres embarazadas. Lactancia: Cuando se administra la dornasa alfa al ser humano según las recomendaciones posológicas, la absorción sistémica es mínima; por tanto, no cabe esperar dornasa alfa en concentraciones mensurables en la leche materna. No obstante, se procederá con cautela cuando se administre la dornasa alfa a mujeres lactantes (ver Absorción y Datos preclínicos sobre seguridad). Uso en pediatría: La experiencia con el uso de Viscozyme en pacientes menores de 5 años es limitada su uso debe ser considerado solamente para aquellos pacientes en los que existe un potencial beneficio (ver Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación). Otros usos: Aún no se ha demostrado la seguridad y la eficacia en pacientes con una capacidad vital forzada menor del 40% de la normal.

Conservación.

Viscozyme no debe usarse después de la fecha de caducidad (EXP) indicada en el envase. Viscozyme debe conservarse en un refrigerador a 2-8°C. Las ampollas deben conservarse en la bolsa de aluminio dentro del envase de cartón exterior y protegerse de la luz intensa. Se evitará la exposición al calor excesivo. Una sola exposición breve a temperaturas elevadas (≤24 horas y ≤30°C) no afecta a la estabilidad del producto. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación: Viscozyme se presenta en ampollas de plástico de baja densidad para un solo uso. El volumen de cada ampolla es de 2,6 ± 0,1 ml. Cada ampolla libera 2,5 ml de Viscozyme a la cámara del nebulizador. El contenido de una ampolla para un solo uso de 2,5 mg de solución estéril de Viscozyme para inhalación debe inhalarse una vez al día con un nebulizador recomendado. Viscozyme no debe mezclarse con otros fármacos o soluciones en el nebulizador (ver Incompatibilidades). Todo el contenido de una sola ampolla debe colocarse en el recipiente para el medicamento de un sistema de nebulizador/compresor, como Hudson T Up-Draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, Respirgard/Pulmo-Aide personalizado o AcornII/Pulmo-Aide. Viscozyme también puede usarse junto con un sistema de nebulizador/compresor reutilizable, como Pari LL/Inhalierboy, Pari LC/Inhalierboy o Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50 o MobilAire o Porta-Neb. Los pacientes que no puedan inhalar o exhalar durante todo el período de nebulización, pueden usar el nebulizador Pari Baby con una mascarilla bien ajustada. Los nebulizadores ultrasónicos pueden ser inadecuados para la administración de Viscozyme, ya que pueden inactivarlo o proporcionar un aerosol con características inaceptables. Los pacientes deben seguir las instrucciones del fabricante para el uso y el mantenimiento del nebulizador y del compresor. No hay que adoptar medidas especiales para desechar el aerosol. Las ampollas de Viscozyme son de un solo uso exclusivamente. Incompatibilidades: Viscozyme es una solución acuosa no tamponada. No se debe diluir ni mezclar con otros medicamentos en el recipiente del nebulizador. La mezcla de esta solución podría causar alteraciones estructurales o funcionales en Viscozyme o en el compuesto añadido.

Sobredosificación.

No se ha establecido el efecto de una sobredosis de Viscozyme. Pacientes con fibrosis quística han inhalado hasta 20 mg de Viscozyme dos veces al día (16 veces la dosis diaria recomendada) durante un período de hasta 6 días, y 10 mg dos veces al día (8 veces la dosis recomendada) intermitentemente (2 semanas de administración y 2 semanas sin administrar el fármaco) durante 168 días. Seis pacientes adultos sin fibrosis quística recibieron una dosis intravenosa única de 125 mg/kg de dornasa alfa y, 7 días después, 125 mg/kg por vía subcutánea durante 2 períodos consecutivos de 5 días, sin que se detectaran anticuerpos neutralizantes contra la desoxirribonucleasa (DNasa) ni cambios en los anticuerpos séricos contra el ADN bicatenario. Todas estas dosis se toleraron bien. No se ha observado toxicidad general de Viscozyme ni es previsible que la tenga, dada la escasa absorción y la breve semivida sérica de la dornasa alfa. Por tanto, es improbable que sea necesario aplicar tratamiento sistémico en caso de sobredosis (ver Propiedades farmacocinéticas).

Presentación.

Ampollas de 2,5 ml x 6 y 30.