WELLBUTRIN SR

GLAXOSMITHKLINE

Antidepresivo.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Anfebutamona (Bupropión) 150 mg (como clorhidrato). Presentación farmacéutica: Comprimidos recubiertos de liberación prolongada. Lista de excipientes: Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina, Hipromelosa, Clorhidrato de cisteína, Estearato de magnesio. Película de recubrimiento: Opadry púrpura YS-1-4845 (que contiene hipromelosa 3cP, hipromelosa 6cP, dióxido de titanio, macrogol 400, colorante FD&C azul N° 2 laca alumínica, colorante FD&C rojo N° 40 laca alumínica, polisorbato 80). Cera de carnauba. Tinta negra de impresión (que contiene como colorante óxido de hierro negro).

Farmacología.

Código ATC: Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos. Código ATC: N06AX12. En un estudio realizado en voluntarios sanos, no se observaron efectos clínicamente significativos en el intervalo QTcF al administrar tabletas de Bupropión de liberación prolongada (450 mg/día), en comparación con la administración de placebo, después de 14 días de dosificación hasta alcanzar el estado estacionario. Propiedades farmacodinámicas: La Anfebutamona (Bupropión) es un inhibidor selectivo de la recaptación neuronal de catecolaminas (noradrenalina y dopamina) con un efecto mínimo en la recaptación de indolaminas (serotonina), y no inhibe la monoaminaoxidasa. El mecanismo por el cual la Anfebutamona (Bupropión) aumenta la capacidad de los pacientes de abandonar el hábito de fumar es desconocido. Sin embargo se supone que la acción del Bupropión, al igual que el de otros antidepresivos, es mediada por mecanismos noradrenérgicos y/o dopaminérgicos. En estudios clínicos, el tratamiento con Wellbutrin SR redujo los síntomas de supresión en comparación con el placebo, y también demostró evidencia de reducción del deseo vehemente por el cigarrillo o el apremio por fumar, comparado con el placebo. Tres estudios (estudios 403, 405 y ZYB40017) demostraron eficacia en una población de fumadores motivados por dejar de fumar. El estudio 403 fue un estudio con límites de dosis que indicó que Wellbutrin SR fue eficaz, y que 300 mg fue la dosis de mayor eficacia. El estudio 405 demostró que Wellbutrin SR fue más eficaz que el Sistema Transdérmico de Nicotina (NTS), y que una combinación entre NTS y Wellbutrin SR condujo a una eficacia numéricamente mayor que cualquiera de los tratamientos por sí solo. El estudio ZYB40017, confirmó adicionalmente la eficacia de Wellbutrin SR en una población grande de fumadores. La medida de eficacia primaria en cada uno de estos estudios fue la abstinencia continua de fumar por un periodo de cuatro semanas (comenzando en la semana cuatro hasta el final de la semana siete de la fase de tratamiento). Esta medida de eficacia es el criterio regulador internacional generalmente aceptado para la aprobación de un tratamiento para dejar de fumar. Se ha visto que el tratamiento a largo plazo con Wellbutrin SR previene la recurrencia de fumar. El estudio 406 demostró que los pacientes distribuidos al azar a Wellbutrin SR, por un periodo de hasta 52 semanas, tuvieron un tiempo mediana más prolongado para la recurrencia en comparación con los pacientes distribuidos aleatoriamente al placebo. Los estudios AK1A4013 y ZYB40014 demostraron el beneficio de Wellbutrin SR como un tratamiento para dejar de fumar en poblaciones de fumadores con EPOC (Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica) y enfermedades cardiovasculares estables. En el estudio ZYB40014, los sujetos tenían a lo menos uno de los siguientes trastornos, ya fuera con o sin hipertensión controlada: historial de infarto de miocardio, historial de procedimiento cardiaco con intervención, angina estable, enfermedad vascular periférica, o insuficiencia cardiaca congestiva clase I o II. Aunque estos pacientes fueron de mayor edad, menos sanos, y habían fumado más cigarrillos por un tiempo más prolongado, la eficacia de Wellbutrin SR en éstos pacientes médicamente deteriorados, fue considerablemente comparable con lo que se vio en los estudios iniciales con Wellbutrin SR en la población fumadora en general. Significativamente, más pacientes con enfermedades cardiovasculares bajo tratamiento con Wellbutrin SR, comparados con placebo, permanecieron abstinentes continuamente durante las 4-7 semanas del estudio, y hasta por 12 meses, mientras que casi dos veces el número de pacientes con EPOC que recibió Wellbutrin SR alcanzó una abstinencia continua durante las 4-7 semanas de tratamiento, y hasta el seguimiento de 6 meses, que los que recibieron placebo. En un estudio randomizado, doblemente ciego, controlado con placebo y realizado con anfebutamona SR en adultos fumadores hospitalizados, los cuales padecían enfermedad cardiovascular aguda, la Anfebutamona (Bupropión) SR mejoró las tasas de antitabaquismo a corto plazo, más no a largo plazo, de una manera más eficiente que los programas de asistencia psicológica. Aparentemente, la Anfebutamona (Bupropión) SR fue bien tolerado durante el periodo de tratamiento en pacientes fumadores hospitalizados con enfermedad cardiovascular aguda. Wellbutrin SR es igualmente eficaz en la terapia de sustitución de usuarios previos a la Terapia de Reemplazo de Nicotina (NRT), en comparación con los que habían usado NRT, y la eficacia se ha demostrado en fumadores que usaron Wellbutrin SR en un intento previo de dejar de fumar. Un análisis retrospectivo de un estudio controlado con placebo, sugiere que Wellbutrin SR muestra tasas de eficacia que son equivalentes en fumadores que han usado previamente NRT, y en los que no lo usaron. Dos estudios (ZYB40003 y ZYB40001) han demostrado la eficacia alargo plazo de Wellbutrin SR en fumadores que habían usado previamente Bupropión en un intento de dejar de fumar. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Después de la administración oral de comprimidos de Anfebutamona (Bupropión) a voluntarios sanos, las concentraciones máximas de Bupropión en el plasma se lograron a las 3 horas siguientes. Tres estudios sugieren acerca de la posibilidad de que se presente un aumento en la exposición al Bupropión, cuando las tabletas de liberación prolongada de Bupropión se toman con alimentos. Al tomarse después de los alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas de Bupropión (C_máx) sufrieron un aumento de 11%, 16% y 35% en los tres estudios. La exposición total al Bupropión (ABC) aumentó en un 17%, 17% y 19% en los tres estudios. La Anfebutamona (Bupropión) y sus metabolitos muestran una cinética linear después de una administración crónica de 150 a 300 mg diarios. Distribución: La Anfebutamona (Bupropión) se distribuye ampliamente con un volumen aparente de distribución de aproximadamente 2000 L. El Bupropión y el hidroxibupropión están ligados, de forma moderada, a las proteínas del plasma (84% y 77%, respectivamente). El grado de fijación proteica del metabolito treohidrobupropión es cerca de la mitad del que muestra el Bupropión. Metabolismo: La Anfebutamona (Bupropión) se metaboliza de forma extensa en humanos. Se han identificado tres metabolitos activos farmacológicamente, en el plasma: hidroxibupropión y los isómeros amino-alcohol, treohidrobupropión y eritrohidrobupropión. Estos pueden tener importancia clínica, ya que sus concentraciones en el plasma son tan altas, o más altas, que las de la Anfebutamona (Bupropión). Las concentraciones plasmáticas máximas de hidroxibupropión y treohidrobupropión se logran aproximadamente 6 horas después de la administración de una dosis única de Wellbutrin SR. No se puede medir el eritrohidrobupropión en el plasma después de administrar una dosis única de Wellbutrin SR. Los metabolitos activos se metabolizan, a su vez, en metabolitos inactivos y se excretan en la orina. Los estudios in vitro indican que la isoenzima CYP2B6 metaboliza, principalmente, la Anfebutamona (Bupropión) en su principal metabolito activo, hidroxibupropión, mientras que los citocromos P450s no están involucrados en la formación del treohidrobupropión (ver Interacciones. El Bupropión e hidroxibupropión son inhibidores competitivos relativamente débiles de la isoenzima CYP2D6 con valores Ki de 21 y 13,3 mM, respectivamente. En voluntarios humanos a quienes se les identificó como metabolizadores extensivos de la isoenzima CYP2D6, la administración conjunta de Bupropión y desipramina dio como resultado aumentos de 2 y 5 veces el aumento en el C_máx y AUC, respectivamente, de desipramina. Este efecto se presentó, por lo menos, siete días después de la última dosis de Bupropión. Puesto que la vía CYP2D6 no metaboliza el Bupropión, no se prevé que la desipramina afecte la farmacocinética del Bupropión. Se debe recomendar tener precaución cuando se administre Wellbutrin SR con substratos para la vía CYP2D6 (consulte Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Después de la administración oral de una dosis simple de Bupropión, no hubo diferencias en la C_máx, vida media, T_máx, AUC, o depuración del Bupropión, o sus metabolitos principales, entre los fumadores y los no fumadores. Se ha demostrado que la Anfebutamona (Bupropión) induce su propio metabolismo en animales después de una administración sub-crónica. En humanos, no existe evidencia de la inducción de enzimas del Bupropión o hidroxiBupropión en pacientes o voluntarios que recibieron las dosis recomendadas de Bupropión durante 10 a 45 días. En un estudio realizado en voluntarios sanos, el Ritonavir administrado a una dosis de 100 mg dos veces al día redujo el AUC y la C_máx del Bupropión en 22% y 21%, respectivamente. El AUC y la C_máx de los metabolitos del Bupropión experimentaron un decremento de 0 a 44%. En un segundo estudio realizado en voluntarios sanos, el Ritonavir administrado a una dosis de 600 mg dos veces al día redujo el AUC y la C_máx del Bupropión en 66% y 62%, respectivamente. El AUC y la C_máx de los metabolitos del Bupropión experimentaron un decremento de 42 a 78%. En otro estudio realizado en voluntarios sanos, la administración de Kaletra^® (400 mg de lopinavir/100 mg de Ritonavir dos veces al día) redujo el AUC y la C_máx del Bupropión en 57%. El AUC y la C_máx del hidroxibupropión experimentaron un decremento de 50% y 31%, respectivamente. Eliminación: Después de la administración oral de 200 mg de Bupropión-¹⁴C en humanos, se recuperó el 87% y 10% de la dosis radioactiva en la orina y heces, respectivamente. La fracción de la dosis de Bupropión que se excretó sin cambios fue únicamente el 0.5%, un descubrimiento consistente con el metabolismo extensivo del Bupropión. Menos del 10% de esta dosis de ¹⁴C fue cuantificada en la orina como metabolitos activos. La principal depuración aparente después de una administración oral de Bupropión es aproximadamente de 200 L/hr y la principal eliminación de vida media del Bupropión es de aproximadamente 20 horas. La vida media de eliminación del hidroxibupropión es de aproximadamente 20 horas, y su área bajo la concentración de la sustancia en el plasma vs. la curva de tiempo (AUC) en un estado estable es de aproximadamente 17 veces la del Bupropión. La eliminación de las vidas medias para el treohidrobupropión y el eritrohidrobupropión es más prolongada (37 y 33 horas, respectivamente) y los valores AUC en un estado estable son 8 y 1.6 veces mayores que la del Bupropión, respectivamente. El estado estable para el Bupropión y sus metabolitos se alcanza en 8 días. Pacientes con insuficiencia renal: La eliminación de Bupropión y sus principales metabolitos puede verse afectada por una reducción en la función renal (consulte el párrafo Advertencias y precauciones especiales para su uso). En sujetos con insuficiencia renal de grado moderado a severo o en etapa terminal, se observó un incremento en el nivel de exposición al Bupropión y/o sus metabolitos. Pacientes con insuficiencia hepática: La farmacocinética del Bupropión y sus metabolitos activos no fueron significativamente diferentes a la de pacientes con cirrosis hepática leve a moderada cuando se comparó con voluntarios sanos, aunque se observó una mayor variabilidad entre pacientes individuales. En pacientes que sufrían de cirrosis hepática severa, el C_máx y AUC del Bupropión se incrementaron sustancialmente (la diferencia principal fue de 70% y 3 veces, respectivamente) y más variables cuando se compararon con los valores de los voluntarios sanos, la vida media principal también fue más prolongada (en aproximadamente 40%). Para los metabolitos, el principal C_máx fue más bajo (aproximadamente 30 a 70%), el principal AUC tendió ser más alto (aproximadamente 30 a 50%), el T_máx medio fue posterior (aproximadamente 20 hrs), y las vidas medias fueron más prolongadas (por aproximadamente 2 a 4 veces) que en voluntarios sanos (leer Advertencias y precauciones especiales para su uso). Pacientes de edad avanzada: Estudios farmacocinéticos en pacientes ancianos mostraron resultados variables. Un estudio de dosis única mostró que la farmacocinética del Bupropión y sus metabolitos en pacientes de la tercera edad no difieren de la de adultos más jóvenes. Otro estudio farmacocinético, de dosis única y dosis múltiples, sugirió que la acumulación del Bupropión y sus metabolitos puede ocurrir con más frecuencia en ancianos. La experiencia clínica no ha identificado diferencias en la tolerancia entre ancianos y pacientes más jóvenes, pero no se puede excluir una mayor sensibilidad en pacientes mayores. Estudios Clínicos: La formulación Wellbutrin SR es bioequivalente al Bupropión de liberación inmediata bajo condiciones estables. En dos pruebas controladas con placebo, de 8 semanas de duración y realizadas en pacientes adultos ambulatorios, se ha demostrado la eficacia de Wellbutrin SR en el tratamiento de la depresión. En la primera prueba con dosis fijas, la formulación Wellbutrin SR, administrada a dosis de 150 mg/día y 300 mg/día, fue superior al placebo en la puntuación total de la HAM-D (Escala de Hamilton para depresión), la puntuación de severidad de CGI, y la puntuación de mejoría de CGI. En el segundo estudio con dosis flexibles, Wellbutrin SR, administrado a una dosis de 50-150 mg una vez al día, fue superior al placebo en la puntuación total de la HAM-D, MADRS y en las puntuaciones de severidad y mejoría de CGI; además, Wellbutrin SR, administrado a una dosis de 50-150 mg dos veces al día, se aproximó a puntuaciones estadísticamente significativas en las cuatro escalas de depresión. En las pruebas controladas de hasta 16 semanas de duración, y realizadas en pacientes ambulatorios, también se demostró que la formulación Wellbutrin SR posee una eficacia antidepresiva similar a la de los ISRSs sertralina, fluoxetina, y paroxetina. El primer estudio consistió en un estudio controlado de 16 semanas de duración, realizado en pacientes adultos ambulatorios, en el cual se comparó la formulación Wellbutrin SR, administrada a dosis de 150-300 mg/día, con sertralina, a 50-200 mg/día. Éste fue seguido por 2 estudios controlados con placebo, de 8 semanas de duración, en los que se comparó la formulación Wellbutrin SR (150-400 mg/día) y la sertralina (50-200 mg/día) en pacientes adultos ambulatorios; dos estudios controlados con placebo, de 8 semanas de duración, en los que se comparó la formulación Wellbutrin SR (150-400 mg/día) y la fluoxetina (20-60 mg/día) en pacientes adultos ambulatorios; y una prueba controlada, de 6 semanas de duración, en la que se comparó la formulación Wellbutrin SR (100-300 mg/día) y la paroxetina (10-40 mg/día) en pacientes ambulatorios de edad avanzada. En todos los estudios, la formulación Wellbutrin SR y el ISRS mostraron eficacias similares en el tratamiento de la depresión, según las puntuaciones totales de la HAM-D y en las puntuaciones de mejoría y severidad de CGI. La incidencia de casos de disfunción sexual (en base al criterio del DSM-IV y evaluada a través de entrevistas dirigidas por un investigador) fue significativamente mayor con los ISRS fluoxetina y sertralina que con el Bupropión. Además, se asoció al Bupropión con una menor incidencia de sedación a lo largo de todos los estudios realizados con ISRS. En un estudio a largo plazo (52 semanas) para la prevención de recidivas, realizado en pacientes adultos ambulatorios, se estableció la eficacia de Wellbutrin SR en la prevención de recidivas de depresión. Los pacientes que respondieron al tratamiento abierto, de 8 semanas de duración, con 300 mg/día de Wellbutrin SR, fueron distribuidos al azar para recibir su misma dosis de Wellbutrin SR o placebo. Los pacientes que continuaron bajo tratamiento con Wellbutrin SR experimentaron tasas de recidiva significativamente inferiores, durante las 44 semanas posteriores, en comparación con las experimentadas por los pacientes que recibieron placebo. El Bupropión fue bien tolerado durante la terapia a largo plazo, no se presentaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales, a partir de la línea basal, y hubo pequeñas pérdidas de peso medio que aumentaron al elevarse el peso corporal de la línea basal. En el estudio ZYB40014, los sujetos exhibieron por lo menos alguno de los siguientes trastornos, ya sea con o sin hipertensión controlada: historial de infarto de miocardio, historial de cirugía cardiaca, angina de pecho, insuficiencia venosa periférica o insuficiencia cardiaca congestiva clase I ó II. Aunque estos pacientes eran de mayor edad, menos saludables y habían fumado más cigarrillos a lo largo de su vida, la eficacia del Bupropión de liberación prolongada en estos pacientes con patologías médicas fue muy similar a la que se observó en estudios previos con Bupropión de liberación prolongada, realizados en la población general fumadora. En un estudio aleatorizado, doblemente ciego, controlado con placebo y realizado con Bupropión SR en adultos fumadores hospitalizados, los cuales padecían enfermedad cardiovascular aguda, el Bupropión SR mejoró las tasas de cesación de tabaquismo a corto plazo, más no a largo plazo, de una manera más eficiente que los programas de asistencia psicológica por sí solos. Aparentemente, el Bupropión SR fue bien tolerado durante el período de tratamiento en pacientes fumadores hospitalizados con enfermedad cardiovascular aguda. Información clínica preliminar de seguridad: Estudios de oncogenicidad en ratones y ratas confirman la ausencia de carcinogenicidad en estas especies. Se aprecian cambios en el hígado en estudios de animales, pero éstos reflejan la acción de un inductor de la enzima hepática. En dosis clínicas en humanos, no existe evidencia de una inducción de enzimas, lo que sugiere importancia limitada en la evaluación y evaluación de riesgos del Bupropión.

Indicaciones.

Wellbutrin SR 150 mg está indicado en el tratamiento de enfermedades depresivas. Después de haber obtenido una respuesta satisfactoria, la continuación de la terapia con Wellbutrin SR resulta eficaz para prevenir alguna recidiva o para evitar una recurrencia de episodios depresivos ulteriores. Wellbutrin SR 150 mg está indicado como coadyuvante en el tratamiento para el abandono del hábito de fumar. La eficacia de Wellbutrin SR en el tratamiento de la dependencia a la nicotina también se ha demostrado en poblaciones de fumadores con enfermedades cardiovasculares estables y/o en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como en fumadores que han intentado previamente dejar de fumar (ver Farmacodinamia).

Dosificación.

Consideraciones de dosificación general: Los comprimidos de Wellbutrin SR deben deglutirse por completo, sin partirse ni masticarse, ya que esto podría incrementar el riesgo de que el paciente desarrolle efectos adversos, incluyendo convulsiones. Los estudios realizados sugieren acerca de la posibilidad de que se presente un aumento en la exposición a la Anfebutamona (Bupropión), cuando los comprimidos de liberación prolongada de Anfebutamona se toman con alimentos (ver Farmacocinética). Como antidepresivo: Uso en Adultos: La dosis única máxima de Wellbutrin SR consiste en 150 mg. Wellbutrin SR comprimidos debe tomarse dos veces al día con un intervalo de cuando menos 8 horas entre dosis sucesivas. El insomnio es un efecto adverso muy común que por lo general es transitorio. El insomnio puede reducirse si se evita la dosificación a la hora de acostarse (siempre y cuando haya un intervalo de cuando menos 8 horas entre las dosis) o, si es clínicamente indicado, reduciendo la dosificación. Uso en adultos: Tratamiento inicial: La dosis inicial debería comenzar con 150 mg administrada como dosis única diaria en la mañana. Los pacientes que no responden de forma adecuada a la dosis de 150 mg/día se pueden beneficiar con un aumento en la dosis habitual para adultos a 300 mg/día, administrados como 150 mg dos veces al día. La dosis máxima consiste en 300 mg. Se ha observado que la acción inicial resultante de la administración de Bupropión tiene lugar 14 días después de iniciar la terapia. Como ocurre con todos los antidepresivos, es posible que el efecto antidepresivo total de la formulación Wellbutrin SR no sea evidente sino hasta que hayan transcurrido varias semanas de tratamiento. Terapia de mantenimiento: Es de consenso general que los episodios agudos de depresión requieren de un tratamiento con antidepresivos durante 6 meses o más. Se demostró que Wellbutrin SR (300 mg/día) es efectivo en los tratamientos a largo plazo (hasta 1 año). El paciente debe estar sujeto a evaluaciones periódicas. Uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad: Wellbutrin SR, por su indicación como antidepresivo, no debe ser administrado a menores de 18 años de edad pues se ha visto que el uso de éste medicamento en niños y adolescentes aumenta el riesgo de pensamientos y conductas suicida. Uso en pacientes de edad avanzada: No es posible descartar la posibilidad de que algunos individuos de edad avanzada experimenten una mayor sensibilidad al Bupropión, por lo cual se podría requerir una reducción en la frecuencia y/o la dosis (ver Advertencias). Uso en pacientes con insuficiencia hepática: Se deberá tener cuidado al administrar Wellbutrin SR a pacientes con insuficiencia hepática (incluida cirrosis hepática leve a moderada). Debido a la enorme variabilidad en la farmacocinética en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada, se debe considerar una reducción en la frecuencia de la dosificación (ver Advertencias). Se debe usar Wellbutrin SR con extrema precaución en pacientes con cirrosis hepática aguda. La dosis no deberá exceder los 150 mg en días alternos en este grupo de pacientes (ver Advertencias). Uso en pacientes con insuficiencia renal: El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal deberá iniciarse a una frecuencia y/o una dosis reducidas, ya que el Bupropión y sus metabolitos podrían acumularse en esos pacientes a un grado mayor de lo normal (ver Advertencias). Como coadyuvante en la terapia para dejar de fumar: Adultos: Tratamiento inicial: Se recomienda que el tratamiento comience mientras el paciente todavía fuma, y se elija un día de interrupción en las dos primeras semanas de tratamiento con Anfebutamona (Bupropión) generalmente en la segunda semana. El tratamiento debería continuar durante 7 semanas. Si el paciente no realiza un significativo avance hacia la abstinencia en torno a la séptima semana de tratamiento, es muy poco probable que deje de fumar durante este intento y debería considerarse la discontinuación del tratamiento. La dosis inicial es de 150 mg/día durante tres días, aumentando a 150 mg dos veces al día. Las tomas se deben ingerir con un intervalo de al menos 8 horas entre dos dosis sucesivas, sin exceder la dosis máxima de 300 mg/día. La dosis máxima en cada toma no debe ser mayor de 150 mg, y la dosis total diaria no debería exceder de los 300 mg durante el tratamiento de mantención. El insomnio es un efecto adverso muy común que frecuentemente es transitorio. El insomnio se puede reducir evitando la dosis a la hora de dormir (siempre que hayan transcurrido cuando menos 8 horas entre las dosis) o, si está clínicamente indicado, con reducción de la dosis. Como muchos pacientes que intentan dejar de fumar experimentan múltiples recaídas, la posibilidad de que el tratamiento con Wellbutrin SR deba continuar por períodos más prolongados debe determinarse en forma individual. La posología recomendada no requiere modificarse si Wellbutrin SR se usa en combinación con Sistemas Transdérmicos de Nicotina para la dependencia a la nicotina. Tratamiento de mantenimiento: La valoración sistemática de Anfebutamona (Bupropión) a dosis de 300 mg/día para la prevención de recaídas demostró que el tratamiento hasta un año fue bien tolerado y eficaz en tal prevención. Se debe determinar en cada paciente si se debe continuar el tratamiento con Wellbutrin SR durante períodos mayores de 12 meses. Tratamiento combinado de Wellbutrin SR y Sistemas Transdérmicos de Nicotina (STN): La posología recomendada no requiere modificarse si Wellbutrin SR se usa en combinación con Sistemas Transdérmicos de Nicotina para la dependencia a la nicotina. Niños (pacientes menores de 18 años): Wellbutrin SR, por su indicación como agente antidepresivo, no debe ser administrado a menores de 18 años de edad pues se ha visto que el uso de éste medicamento en niños y adolescentes aumenta el riesgo de pensamientos y conductas suicidas.

Contraindicaciones.

El uso de Wellbutrin SR está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la Anfebutamona (Bupropión) o a cualquier otro de los componentes de la fórmula. Wellbutrin SR está contraindicado en pacientes que sufran de trastornos convulsivos. Wellbutrin SR está contraindicado en pacientes con un diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexia nerviosa, ya que se ha observado una mayor incidencia de convulsiones en esta población de pacientes cuando se administró una forma de Bupropión de liberación inmediata. Está contraindicado el uso concomitante de Wellbutrin SR y de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Deberán transcurrir por lo menos 14 días entre la discontinuación de IMAO y el inicio del tratamiento con Wellbutrin SR. Wellbutrin SR comprimidos contiene Anfebutamona (Bupropión) y no se deberá administrar a pacientes que actualmente estén bajo tratamiento con cualquier otra fórmula que contenga Anfebutamona (Bupropión), ya que la incidencia de convulsiones es dosis dependiente. Wellbutrin SR está contraindicado en pacientes sometidos a una suspensión abrupta de alcohol y sedantes.

Reacciones adversas.

La lista que se muestra a continuación proporciona información sobre los efectos secundarios que se identificaron en la experiencia clínica, clasificados por clase de sistema de órganos. Es importante notar que dejar de fumar se asocia frecuentemente con síntomas de supresión de nicotina, algunos de los cuales se reconocen también como efectos adversos asociados con Wellbutrin SR. Los efectos adversos se clasifican bajo títulos de frecuencia de incidencia, haciendo uso de la siguiente convención; muy común (≥1/10); común (≥1/100, < 1/10); no común (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥1/10.000, < 1/1.000), muy raro ( < 1/10.000). Trastornos del sistema inmunitario*: Comunes: Reacciones de hipersensibilidad como urticaria. Muy Raros: Reacciones de hipersensibilidad de grado más severo, incluyendo angioedema, disnea/broncoespasmo y shock anafiláctico. También se ha comunicado artralgia, mialgia y fiebre, en asociación con exantema y otros síntomas que sugieren la existencia de hipersensibilidad retardada. Estos síntomas podrían asemejarse a los de la enfermedad del suero. *Ver también Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Trastornos metabólicos y nutricionales: Común: Anorexia. No Común: Pérdida de peso. Muy Raros: Alteraciones en los niveles de glucemia. Trastornos psiquiátricos: Muy Común: Insomnio. Comunes: Agitación, ansiedad. No Comunes: Depresión, confusión. Muy Raros: Agresión, hostilidad, irritabilidad, inquietud, alucinaciones, sueños anormales, despersonalización, delirios, ideación paranoide. Trastornos del sistema nervioso: Muy Común: Cefalea. Comunes: Temblores, mareos, disgeusia. No Común: Trastorno de la concentración. Raros: Convulsiones (ver Advertencias). Muy Raros: Distonía, ataxia, Parkinsonismo, falta de coordinación, deterioro de la memoria, parestesia, síncope. Trastornos oculares: Común: Alteración visual. Trastornos auditivos y laberínticos: Comunes: Acúfenos. Trastornos cardiacos: No Común: Taquicardia. Muy Raros: Palpitaciones. Trastornos vasculares: Comunes: Aumento en la presión arterial (en ocasiones severos), rubefacción. Muy Raros: Vasodilatación, hipotensión ortostática. Trastornos gastrointestinales: Muy Comunes: Boca seca, trastornos gastrointestinales incluyendo náuseas y vómito. Comunes: Dolor abdominal, estreñimiento. Trastornos hepatobiliares: Muy Raros: Aumento en la concentración de enzimas hepáticas, ictericia, hepatitis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*: Comunes: Exantema, prurito, sudación. Muy Raros: Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson. *Ver también Trastornos del sistema inmunitario. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy Raros: Tics nerviosos. Trastornos renales y urinarios: Muy Raros: Polaquiuria y/o retención urinaria. Trastornos generales y en el sitio de administración: Comunes: Fiebre, dolor torácico, astenia.

Advertencias.

De acuerdo a la indicación del Wellbutrin SR como antidepresivo, es importante considerar las siguientes advertencias: En un análisis de 24 estudios clínicos a corto plazo (4 meses), que involucraron a 4400 pacientes niños con depresión mayor, desorden obsesivo compulsivo u otras alteraciones psiquiátricas, placebo controlados, quienes fueron tratados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y antidepresivos de otra clase, se observó un incremento del doble en riesgo de suicidio del grupo que recibió el antidepresivo versus el grupo que recibió placebo (4% versus 2%). Por lo tanto, se recomienda que antes de iniciar la terapia con un antidepresivo se deben investigar cuidadosamente los antecedentes psiquiátricos del paciente, incluyendo historia familiar y personal de suicidios y desorden bipolar. Convulsiones: La dosis recomendada de Wellbutrin SR no debe excederse, ya que el riesgo de sufrir crisis convulsivas está relacionado con la dosificación. La incidencia de convulsiones es aproximadamente 0,1% (1/1000) cuando se administra la dosis máxima recomendada (300 mg de Wellbutrin SR diarios). El riesgo de convulsiones con el uso de Anfebutamona (Bupropión) está fuertemente relacionado a la presencia de factores de riesgo predisponentes. Por lo tanto, Wellbutrin SR no debe ser administrado en pacientes con una o más condiciones que lo predispongan a un bajo umbral de convulsiones, a no ser que exista una justificación clínica apremiante para la cual el beneficio médico potencial de abandonar el hábito de fumar sobrepase el riesgo aumentado potencial de convulsiones. Estos factores incluyen: Historial de traumatismo encefálico. Tumores en el sistema nervioso central. Historial de convulsiones. Administración concomitante de otros medicamentos que se sabe disminuyen el umbral de convulsiones. Adicionalmente, se debe tener precaución en aquellas circunstancias clínicas asociadas con un aumento en el riesgo de convulsiones. Estas incluyen: uso excesivo de alcohol o sedantes (ver también Contraindicaciones), diabetes tratada con hipoglucemiantes o insulina y el uso de estimulantes o productos anoréxicos. Se debe discontinuar la administración de Wellbutrin SR, y no se deberá volver a iniciar la medicación, en pacientes que padezcan convulsiones mientras estén bajo tratamiento. Reacciones de Hipersensibilidad: El uso de Wellbutrin SR se deberá suspender inmediatamente si el paciente presenta reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento (ver Sobredosificación). Los médicos deben estar conscientes de que los síntomas pueden persistir después de la suspensión de Bupropión y adoptar el tratamiento clínico correspondiente. Insuficiencia Hepática: Anfebutamona (Bupropión) se metaboliza extensamente en el hígado en metabolitos activos, que, a su vez, se metabolizan posteriormente. No se observaron, estadísticamente, diferencias significativas en las farmacocinéticas de la Anfebutamona (Bupropión) en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada, comparado con la de los voluntarios sanos, pero los niveles de Bupropión en el plasma sanguíneo mostraron una mayor variabilidad entre los pacientes individuales. Por lo tanto, Wellbutrin SR se deberá administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática y se deberá reducir la frecuencia de la dosificación en pacientes con cirrosis hepática leve a modera (ver Dosificación y Propiedades farmacocinéticas). Wellbutrin SR se debe usar con extrema precaución en pacientes con cirrosis hepática severa. En estos pacientes se requiere la reducción en la frecuencia de las dosis, ya que se incrementan sustancialmente los niveles máximos de Bupropión y es probable que ocurra la acumulación en un grado mayor que el acostumbrado en dichos pacientes (ver Dosificación y Propiedades farmacocinéticas). Todos los pacientes con insuficiencia hepática deberán supervisarse muy de cerca para determinar posibles efectos adversos (por ejemplo: insomnio, boca seca, convulsiones) que pueden indicar niveles altos de metabolitos o de la sustancia en el organismo. Insuficiencia Renal: La Anfebutamona (Bupropión) se metaboliza, de manera extensa, en el hígado en metabolitos activos que, a su vez, se metabolizan y excretan por los riñones. Por esta razón, el tratamiento en pacientes con insuficiencia renal se deberá iniciar con dosis y/o frecuencias reducidas, debido a que es posible que el Bupropión y sus metabolitos se acumulen en dichos pacientes a una concentración mayor de la habitual (ver Farmacocinética). El paciente se deberá supervisar para determinar posibles efectos adversos (por ejemplo: insomnio, boca seca, convulsiones) que pueden indicar altos niveles de metabolitos o del fármaco en el organismo. Pacientes de Edad Avanzada: La experiencia clínica con Anfebutamona (Bupropión) no ha mostrado diferencias en la tolerancia entre pacientes de la tercera edad y pacientes adultos. Sin embargo, no se puede excluir una mayor sensibilidad al Bupropión en individuos de edad avanzada, por lo que es probable que se requiera una reducción en la frecuencia y/o dosis (ver Información clínica preliminar de seguridad). Niños y adolescentes menores de 18 años de edad: En niños y adolescentes que padecen de trastorno depresivo grave, así como otros trastornos psiquiátricos, el tratamiento con antidepresivos se asocia con un aumento en el riesgo de incidencia de comportamiento y pensamientos suicidas. Agravamiento clínico y riesgo de suicidio en adultos con trastornos psiquiátricos: Es posible que los pacientes deprimidos experimenten un agravamiento de sus síntomas depresivos, o ideas y comportamientos suicida (Tendencias Suicidas), o ambas cosas, independientemente si se encuentran o no bajo tratamiento con medicamentos antidepresivos. El riesgo persiste hasta que se presenta una remisión significativa. Debido a que es posible que los pacientes no muestren una mejoría durante las primeras semanas o más del tratamiento, deben ser vigilados estrechamente con el fin de determinar agravamiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y tendencias suicidas, especialmente al inicio de un ciclo de tratamiento, o al momento de realizar cambios en la dosificación, ya sean aumentos o decrementos. La experiencia clínica general existente con todas las terapias antidepresivas indica un posible aumento del riesgo de suicidio en los pacientes que se encuentran en las primeras etapas de recuperación. Los pacientes con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, adultos jóvenes y aquellos pacientes que exhiben algún grado significativo de ideas de suicidio antes de comenzar el tratamiento, se encuentran en un mayor riesgo de experimentar pensamientos suicidas o intentos de suicidio, por lo que deben ser vigilados cuidadosamente durante el tratamiento. Además, en un meta-análisis de estudios clínicos en los que se usaron antidepresivos, controlados con placebo, administrados a pacientes adultos con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos, se demostró un incremento en el riesgo de desarrollar comportamientos y pensamientos suicidas asociados con el uso de antidepresivos, en comparación con el placebo, en pacientes menores de 25 años de edad. Se debe advertir a los pacientes (y a los que los cuidan) que es necesario establecer una vigilancia para determinar cualquier agravamiento de la enfermedad (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o el surgimiento de ideas/comportamiento suicida o pensamiento de autoagresión, así como buscar asesoría médica en forma inmediata, en caso de que se presenten estos síntomas. Es preciso reconocer que la aparición de algunos síntomas neuropsiquiátricos podría relacionarse con el estado de la enfermedad subyacente, o con la terapia medicamentosa (ver más adelante Síntomas neuropsiquiátricos, incluyendo trastorno maníaco y bipolar: efectos adversos). Se debe considerar la realización de un cambio en el régimen terapéutico, con inclusión de una posible suspensión de la terapia medicamentosa, en aquellos pacientes que experimentan agravamiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o el surgimiento de ideas/ comportamiento suicida, especialmente si estos síntomas son severos, de aparición abrupta, o si no formaban parte de los síntomas que ya presentaba el paciente. Síntomas neurosiquiátricos, incluyendo trastornos maníaco y bipolar: La farmacología del Bupropión se asemeja a la de algunos agentes antidepresivos. Se han comunicado síntomas neurosiquiátricos (ver Reacciones adversas). En particular se ha observado sintomatología psicótica y maníaca, principalmente en pacientes con un historial de enfermedad psiquiátrica. Adicionalmente, Wellbutrin SR puede precipitar un episodio maníaco en pacientes con trastorno bipolar. El estado de ánimo deprimido puede ser un síntoma de la supresión de nicotina. Se ha comunicado depresión, que raramente incluye ideación suicida, en pacientes que pasan por un intento de dejar de fumar. Estos síntomas también se han reportado en pacientes durante el tratamiento con Wellbutrin SR, y generalmente ocurrieron en las etapas iniciales de la terapia. Es de consenso general (aunque no se estableció en las pruebas controladas) que al tratar un episodio de este tipo con un agente antidepresivo solo, es posible que aumente la probabilidad de precipitar un episodio mixto/maníaco en los pacientes en riesgo de padecer un trastorno bipolar. La limitada información clínica existente sobre el uso de Bupropión en combinación con estabilizadores del ánimo, en pacientes con trastorno bipolar, sugiere una tasa reducida de cambio a estado maníaco. Antes de iniciar el tratamiento con algún antidepresivo, deben realizarse pruebas adecuadas de detección en los pacientes, con el fin de determinar si se encuentran en riesgo de presentar trastorno bipolar; estas pruebas de detección deben incluir un historial psiquiátrico det

Interacciones.

Los cambios fisiológicos que se producen como resultado de dejar de fumar, con o sin tratamiento con Wellbutrin SR, pueden alterar la farmacocinética de algunos medicamentos tomados concomitantemente. El citocromo P450 IIB6 (CYP2B6) metaboliza el Bupropión principalmente como su metabolito activo hidroxiBupropión (ver Propiedades farmacocinéticas). Se debe tener cuidado cuando se administre Wellbutrin SR en combinación con sustancias que se sabe afectan la isoenzima CYP2B6 (por ejemplo: orfenadrina, ciclofosfamida, ifosfamida, ticlopidina, clopidogrel). Aunque la isoenzima CYP2D6 no metaboliza la Anfebutamona (Bupropión), los estudios in vitro P450 en humanos demostraron que el Bupropión y el hidroxiBupropión son inhibidores de la vía CYP2D6. En un estudio farmacocinético humano, la administración de Bupropión aumentó los niveles de desipramina en el plasma sanguíneo. Este efecto duró, por lo menos, 7 días después de administrar la última dosis de Bupropión. La terapia concomitante con otras sustancias predominantemente metabolizadas por esta isoenzima (como son ciertos beta-bloqueantes, antiarrítmicos, SSRIs, ATCs, antipsicóticos) debe iniciarse con las dosis más bajas de la medicación concomitante. Si se agrega Wellbutrin SR a un régimen de tratamiento de un paciente que ya está recibiendo algún medicamento metabolizado por la isoenzima CYP2D6, se deberá considerar reducir la dosis del medicamento original, especialmente para aquellos medicamentos concomitantes con un índice terapéutico estrecho (consulte Propiedades farmacocinéticas). Fámacos que requieren activación metabólica a través de CYP2D6 para ser efectivos (por ejemplo: tamoxifeno), podrían ver reducida su eficacia cuando son administrados concomitantemente con inhibidores de CYP2D6 tal como Bupropión. Aunque el citalopram no se metaboliza principalmente a través de la isoenzima CYP2D6, en un estudio el Bupropión aumentó la C_máx y el ABC del citalopram en un 30% y 40%, respectivamente. Puesto que el Bupropión se metaboliza de manera extensa, la administración conjunta de sustancias que se conoce inducen (por ejemplo: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, Ritonavir, Efavirenz) o inhiben el metabolismo puede afectar su actividad clínica y seguridad. En una serie de estudios realizados en voluntarios sanos, la administración de Ritonavir (100 mg dos veces al día ó 600 mg dos veces al día), ó 100 mg de Ritonavir más 400 mg de lopinavir (Kaletra^®) dos veces al día, redujo el nivel de exposición al Bupropión y sus metabolitos principales de una manera proporcional a la dosis, en aproximadamente 20 a 80%. Similarmente, Efavirenz 600 mg una vez al día durante dos semanas redujo la disponibilidad de Bupropión en aproximadamente 55%. Se cree que este efecto de Ritonavir/Kaletra^® y Efavirenz se debe a la inducción del metabolismo del Bupropión. Los pacientes que reciben tratamiento con cualquiera de estos fármacos con Bupropión podrían requerir mayores dosis de Bupropión, pero no se deberá exceder la dosis máxima recomendada de Bupropión. Aunque los datos clínicos no identifican una interacción farmacocinética entre el Bupropión y el alcohol, se han producido comunicaciones poco comunes de efectos neuropsiquiátricos adversos, o reducción de la tolerancia al alcohol, en pacientes que beben alcohol durante el tratamiento con Wellbutrin SR. Se debe minimizar o evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con Wellbutrin SR. Información clínica limitada sugiere una mayor incidencia de efectos adversos neuropsiquiátricos en pacientes que reciben Anfebutamona (Bupropión) concurrentemente con levodopa o amantadina. Se debe tener precaución al administrar Wellbutrin SR en pacientes que reciben tratamiento concurrente con levodopa o amantadina. La administración de dosis orales múltiples de Bupropión no tuvo efectos estadísticamente significativos sobre la farmacocinética de la dosis simple de Lamotrigina en 12 sujetos, y tuvieron sólo un aumento ligero en el AUC del glucorónido de Lamotrigina. Existe la posibilidad de que el uso concomitante de Wellbutrin SR y algún Sistema Transdérmico de Nicotina (NTS) ocasione elevaciones en la presión arterial. Los estudios realizados sugieren acerca de la posibilidad de que se presente un aumento en la exposición del Bupropión, cuando los comprimidos de liberación prolongada de Bupropión se toman con los alimentos. Uso durante el embarazo y lactancia: Embarazo: No se ha establecido la seguridad del uso de Wellbutrin SR durante el embarazo humano. La administración de Bupropión durante el embarazo sólo debe considerarse si los beneficios esperados exceden los riesgos potenciales. En un estudio retrospectivo, realizado en una base de datos de atención asistida (n= 7005 lactantes), no se observó una mayor proporción de malformaciones congénitas (2,3%) o cardiovasculares (1,1%), asociadas con la exposición al Bupropión durante el primer trimestre de embarazo (n = 1213 lactantes), en comparación con el uso de otros antidepresivos durante el primer trimestre (n= 4743 lactantes: 2,3% y 1,1% para malformaciones congénitas y cardiovasculares, respectivamente), o con el uso de Bupropión fuera del primer trimestre (n= 1049 lactantes: 2,2% y 1,0%, respectivamente). La evaluación de estudios en animales experimentales no indica efectos dañinos, directos o indirectos, relacionados con el desarrollo del embrión o feto, el curso de gestación y desarrollo peri- y post-natal. Un estudio de fertilidad en ratas no mostró evidencia de disfunción en la fertilidad. Lactancia: Debido a que la Anfebutamona (Bupropión) y sus metabolitos se excretan a través de la leche materna, se les deberá recomendar a las mujeres lactantes que no amamanten a sus hijos, mientras estén bajo tratamiento con Wellbutrin SR. Efectos sobre la habilidad de conducir y utilizar maquinaria: Al igual que otras sustancias que actúan en el sistema nervioso central (SNC), la Anfebutamona (Bupropión) puede afectar la habilidad de llevar a cabo tareas que requieren de habilidades de juicio o motoras y cognitivas. Por lo mismo, los pacientes deberán tener extremo cuidado antes de conducir o utilizar maquinaria, hasta que estén razonablemente seguros que Wellbutrin SR no tiene un efecto adverso en su desempeño.

Incompatibilidades.

Ninguna comunicada.

Conservación.

No almacenar a temperaturas superiores de 25°C. Vida útil: La fecha de caducidad se indica en el empaque.

Sobredosificación.

Además de los efectos que se mencionan en los Efectos Secundarios, la sobredosis dio como resultado síntomas que incluyen somnolencia, pérdida de la conciencia y cambios en el ECG, como trastornos de la conducción (incluyendo prolongación del intervalo QRS) o arritmias. Se ha comunicado casos de ingestión aguda de dosis que exceden 10 veces el máximo de la dosis terapéutica. Tratamiento: Se recomienda la hospitalización en casos de sobredosis. Se debe vigilar el ECG y los signos vitales. Asegure un flujo de aire, oxigenación y ventilación adecuados. Se recomienda el uso de carbón activado. No se conoce un antídoto específico contra el Bupropión. El tratamiento ulterior deberá ser el indicado por el médico o el recomendado por el centro nacional de toxicología, donde esté disponible.

Presentación.

Envases conteniendo 30 y 60 comprimidos recubiertos.