XENICAL^®

ROCHE

Producto antiobesidad de acción periférica.

Composición.

Principio activo: orlistat. Excipientes: Contenido de las cápsulas: celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, polividona (K30), laurilsulfato sódico y talco. Cubierta de las cápsulas: gelatina, colorante FD & C azul N°2, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro negro.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Xenical es un inhibidor potente, específico y reversible de larga acción de las lipasas gastrointestinales. Su efecto terapéutico lo ejerce en la cavidad gástrica y en la luz del intestino delgado mediante la formación de un enlace covalente con el residuo serina del sitio activo de las lipasas gástrica y pancreática. La inactivación enzimática impide la hidrólisis de las grasas, en forma de triglicéridos, a ácidos grasos libres y monoglicéridos absorbibles. Y dado que los triglicéridos no digeridos no se absorben, el déficit calórico resultante tiene un efecto positivo para el control del peso. En las determinaciones de la grasa fecal, el efecto de Xenical se observa ya a las 24-48 horas de la administración. Tras la discontinuación de la terapia, el contenido de grasa fecal retorna generalmente a los niveles basales en el espacio de 48-72 horas. Ensayos clínicos / Eficacia: Adultos obesos: Los estudios clínicos han demostrado que el orlistat favorece el adelgazamiento más allá de la pérdida de peso alcanzada con la dieta sola. La pérdida de peso era evidente dentro de las 2 semanas siguientes al comienzo del tratamiento y se mantenía durante 6 a 12 meses incluso en quienes no habían respondido a la dieta sola. Se han observado mejoras estadísticamente significativas de los factores de riesgo metabólico asociados con la obesidad por espacio de 2 años. En comparación con placebo, también se han descrito mejoras significativas de la grasa corporal. El orlistat también era eficaz en la prevención del aumento de peso: aproximadamente la mitad de los pacientes no recuperaban más del 25% del peso perdido y alrededor de la mitad de ellos no recuperaban ningún peso o incluso continuaban adelgazando. Adolescentes obesos: En un estudio clínico de 1 año de duración se observó una disminución del índice de masa corporal (IMC) en los adolescentes obesos tratados con orlistat, frente a un aumento del IMC en los del grupo de placebo. Además, los del grupo de orlistat presentaban un descenso significativo de la masa grasa y del perímetro de cintura y de cadera en comparación con los del grupo de placebo. La tensión arterial diastólica también experimentó una reducción significativa en el grupo de orlistat en comparación con el de placebo. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: En voluntarios de peso normal y obesos era mínima la exposición sistémica al orlistat. Tras una dosis oral única de 360 mg de orlistat, la concentración plasmática de fármaco intacto casi no era detectable ( < 5 ng/ml). Tras la administración prolongada de dosis terapéuticas, la detección plasmática de orlistat intacto fue, en general, esporádica y la concentración era sumamente baja ( < 10 ng/ml o 0,02 mm) y sin signos de acumulación, lo que es compatible con una absorción insignificante. Distribución: El volumen de distribución no puede determinarse dada la absorción mínima del medicamento. In vitro, el orlistat se une en más del 99% a las proteínas plasmáticas (principalmente a las lipoproteínas y la albúmina). La cantidad de orlistat presente en los eritrocitos es mínima. Metabolismo: De acuerdo con los datos obtenidos en animales, la metabolización del orlistat parece ser sobre todo presistémica. Los dos metabolitos principales (M1 y M3) representaban aproximadamente el 42% de la radiactividad plasmática total proveniente de la fracción ínfima de la dosis absorbida sistémicamente en los pacientes obesos. Estos dos metabolitos principales tiene una actividad inhibidora de las lipasas muy débil (1.000 y 2.500 veces, respectivamente, menor que el orlistat). En vista de su reducida actividad inhibidora y de las bajas concentraciones plasmáticas en dosis terapéuticas (media: 26 ng/ml y 108 ng/ml, respectivamente), estos metabolitos carecen de importancia farmacológica. Eliminación: Los estudios llevados a cabo en individuos con un peso normal y en obesos han demostrado que la vía principal de eliminación es la excreción fecal del fármaco no absorbido. Aproximadamente el 97% de la dosis administrada se excreta con las heces, siendo el 83% de esta cantidad orlistat inalterado. La excreción renal acumulada de todos los compuestos relacionados con orlistat fue menor del 2% de la dosis administrada. El tiempo hasta la excreción completa (fecal más urinaria) fue de 3-5 días. La disposición farmacocinética del orlistat parece ser similar en los voluntarios con un peso normal y en los obesos. Tanto el orlistat como el M1 y el M3 se excretan por vía biliar. Farmacocinética en poblaciones especiales: Las concentraciones plasmáticas de orlistat y sus metabolitos M1 y M3 en los niños eran similares a las registradas en los adultos con dosis iguales. La excreción fecal diaria de grasas en los grupos de orlistat y de placebo era del 27% y el 7%, respectivamente, de la ingesta alimentaria. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos preclínicos no muestran ningún peligro especial para el ser humano de acuerdo con los resultados de los estudios convencionales realizados sobre farmacovigilancia, toxicidad de dosis múltiples, genotoxicidad, potencial carcinógeno y toxicidad en la reproducción. En los estudios de reproducción animal no se observó ningún efecto teratógeno. Carcinogenicidad: Ver Datos preclínicos sobre seguridad. Mutagenicidad: Ver Datos preclínicos sobre seguridad. Trastornos de la fertilidad: Ver Datos preclínicos sobre seguridad. Teratogenicidad: En los estudios de reproducción animal no se observó ningún efecto teratógeno. Dada la ausencia de efectos teratógenos en los animales, no se espera ningún efecto malformativo en el ser humano.

Indicaciones.

Xenical está indicado para el manejo a largo plazo de la obesidad incluyendo pérdida y mantención de peso, cuando se usan en conjunto con dieta reducida en calorías. Xenical también está indicado para reducir el riesgo de volver a aumentar de peso, después de una pérdida inicial de éste. Xenical está indicado para pacientes obesos con un índice de masa corporal inicial ≥ 30 kg/m² o ≥ 27 kg/m² en presencia de otros factores de riesgo (hipertensión, diabetes, dislipidemia). Uso de Xenical a partir de los 12 años. Nota: No se han realizado estudios en pacientes adultos por más de 4 años. No se han realizado estudios en pacientes entre 12 y 17 años por más de un año de duración.

Dosificación.

Dosis habitual: En adultos y niños desde los 12 años la dosis recomendada de Xenical es de una cápsula de 120 mg con cada comida principal (tomada durante la misma o hasta una hora después). Si no se toma o no contiene grasa una comida, puede omitirse la dosis de Xenical. El paciente debe seguir una dieta equilibrada y moderadamente hipocalórica, con aproximadamente el 30% de las calorías proveniente de las grasas. La cantidad ingerida diariamente de grasas, carbohidratos y proteínas debe distribuirse entre las tres comidas principales. Con dosis superiores a 120 mg tres veces al día no se han obtenido mejores resultados. Pautas posológicas especiales: No se ha estudiado el efecto de orlistat en pacientes con trastornos hepáticos o renales ni en niños menores de 12 años.

Contraindicaciones.

Xenical está contraindicado en pacientes con síndrome de malabsorción crónica, colestasis o hipersensibilidad conocida al orlistat o algún otro componente del medicamento.

Reacciones adversas.

Estudios clínicos: La mayor parte de las reacciones adversas a Xenical son gastrointestinales y están relacionadas con su efecto farmacológico de impedir la absorción de las grasas ingeridas. Las reacciones habitualmente observadas son manchas oleosas, flatulencia con descarga fecal, urgencia fecal, heces grasas u oleosas, evacuación oleosa, aumento de la defecación e incontinencia fecal. Su incidencia aumenta a medida que crece el contenido en grasas de la dieta. Se debe aconsejar a los pacientes acerca de la posibilidad de que ocurran efectos gastrointestinales y la mejor manera de proceder ante ellos, como puede ser reforzar la dieta, sobre todo el porcentaje de grasas contenido. El consumo de una dieta baja en grasas reducirá la probabilidad de sufrir efectos gastrointestinales adversos, lo cual puede ayudar a los pacientes a vigilar y regular su ingesta de grasas. Por lo general, estas reacciones gastrointestinales adversas son leves y pasajeras. Se producen al comienzo del tratamiento (en los 3 primeros meses), y la mayoría de los pacientes experimentan solamente un episodio. Reacciones gastrointestinales adversas durante el tratamiento ocurridas habitualmente en pacientes tratados con Xenical: dolor abdominal o molestias abdominales, flatulencia, heces líquidas, heces blandas, dolor rectal o molestias rectales, trastorno dental, trastorno gingival. Otros acontecimientos rara vez observados: infección respiratoria alta, infección respiratoria baja; gripe; cefalea; irregularidad de la menstruación; ansiedad; fatiga; infección urinaria (ver Advertencias). Los únicos acontecimientos adversos observados en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 han sido hipoglucemia (muy frecuente) y distensión abdominal (frecuente). La pérdida de peso inducida por Xenical se acompaña de una mejoría del control metabólico en los pacientes con diabetes de tipo 2, lo que puede permitir o requerir una disminución de la dosis de hipoglucemiante. En un estudio clínico de 4 años, el patrón general de la distribución de acontecimientos adversos era similar al notificado para los estudios de 1 o 2 años de duración, con la incidencia total de acontecimientos adversos de índole gastrointestinal ocurridos en el primer año disminuyendo año tras año a lo largo del período de cuatro años. Experiencia tras la comercialización: En raras ocasiones se han notificado reacciones de hipersensibilidad. Los síntomas clínicos principales consisten en prurito, exantema, urticaria, angioedema, broncospasmo y anafilaxis. Después de comercializado el producto se han descrito aumento de las transaminasas y la fosfatasa alcalina en muy raras ocasiones, así como casos excepcionales de hepatitis potencialmente grave. No se ha establecido ninguna relación causal ni ningún mecanismo fisiopatológico entre la hepatitis y el tratamiento con orlistat. Tras la comercialización se han notificado casos de disminución de la protrombina, aumento del INR y desequilibrio del tratamiento anticoagulante por alteración de los parámetros de la hemostasia en pacientes tratados con orlistat y anticoagulantes a la vez. Se han descrito convulsiones en pacientes tratados concomitantemente con orlistat y antiepilépticos (ver Interacciones).

Advertencias.

En la mayoría de los pacientes de los estudios clínicos a largo plazo con hasta 4 años de tratamiento, las concentraciones de las vitaminas A, D, E, K y betacaroteno se mantuvieron dentro de los valores normales. No obstante, debe considerare la conveniencia de un suplemento multivitamínico para garantizar una nutrición adecuada. Se debe aconsejar a los pacientes que sigan las recomendaciones dietéticas (ver Dosificación). Puede aumentar la probabilidad de reacciones gastrointestinales (ver Reacciones adversas) si se toma Xenical con una dieta rica en grasas (por ejemplo: en una dieta de 2.000 calorías/día, > 30% de las calorías de origen graso equivale a > 67 g de grasas). La ingesta diaria de grasas debe distribuirse entre las tres comidas principales. Si Xenical se toma con una comida muy rica en grasas, puede aumentar la probabilidad de reacciones gastrointestinales. La pérdida de peso inducida por Xenical se acompaña de una mejoría del control metabólico en los diabéticos de tipo 2, lo que permitiría o exigiría reducir la dosis de antidiabéticos (por ejemplo sulfonilureas). Tras la coadministración de Xenical se ha observado un descenso de la concentración plasmática de ciclosporina. Por tanto, se recomienda controlar las cifras plasmáticas de ciclosporina con mayor frecuencia de la habitual cuando se administre a la vez Xenical (ver Interacciones). Deben vigilarse estrechamente las pruebas de coagulación en los pacientes que reciban tratamiento simultáneo con anticoagulantes orales. Causas orgánicas de obesidad (por ejemplo hipotiroidismo) deben ser excluidas antes de prescribir Xenical. Algunos pacientes pueden presentar un incremento en los niveles de oxalato urinario después del tratamiento con Xenical. Se debe tener precaución cuando se prescriba Xenical a pacientes con una historia de hiperoxaluria o nefrolitiasis por oxalato de calcio. Pruebas de laboratorio: Deben vigilarse estrechamente las pruebas de coagulación en los pacientes que reciban tratamiento simultáneo con anticoagulantes orales.

Interacciones.

No se han descrito interacciones basadas en estudios específicos de interacciones farmacológicas con los fármacos siguientes: amitriptilina, atorvastatina, biguanidas, digoxina, fibratos, fluoxetina, losartán, fenitoína, anticonceptivos orales, fentermina, pravastatina, warfarina, nifedipino GITS (sistema terapéutico gastrointestinal), nifedipino de liberación lenta, sibutramina y alcohol. No obstante, cuando la warfarina u otros anticoagulantes orales se administren con orlistat, deben vigilarse estrechamente los valores de la razón normalizada internacional (INR). Se ha observado un descenso de la absorción de las vitaminas D, E y beta-caroteno tras su coadministración con Xenical. Si está recomendado un suplemento multivitamínico, debe tomarse como mínimo dos horas después de Xenical o al acostarse. Tras la coadministración de Xenical se ha observado un descenso de la concentración plasmática de ciclosporina (ver Advertencias). Por tanto, se recomienda controlar las cifras plasmáticas de ciclosporina con mayor frecuencia de la habitual cuando se administre a la vez Xenical (ver Advertencias). En un estudio de farmacocinética, la administración oral de amiodarona durante el tratamiento con orlistat se tradujo en una reducción del 25-30% (ver Advertencias) de la exposición sistémica a la amiodarona y la desetilamiodarona. Dada las complejas características farmacocinéticas de la amiodarona, no está claro cuáles puedan ser las repercusiones clínicas de esta interacción. No se ha estudiado el efecto de iniciar el tratamiento con orlistat en pacientes ya tratados de forma estable con amiodarona. Es posible que disminuya el efecto terapéutico de la amiodarona. Se han descrito convulsiones en pacientes tratados simultáneamente con orlistat y antiepilépticos. Aunque no se ha demostrado una relación causal, se debe vigilar en los pacientes la posibilidad de cambios en la frecuencia o la gravedad de las convulsiones. Uso en poblaciones especiales: Embarazo: En los estudios de reproducción animal no se han observado efectos embriotóxicos ni teratógenos del orlistat. Dada la ausencia de efectos teratógenos en los animales, no se espera ningún efecto malformativo en el ser humano. No obstante, no se recomienda el uso de Xenical durante el embarazo, pues no existen datos clínicos. Lactancia: No se ha estudiado la excreción de orlistat con la leche materna. Xenical no debe tomarse durante la lactancia. Uso en pediatría: No se han realizado estudios clínicos en niños menores de 12 años. Insuficiencia renal: No se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Conservación.

Este medicamento sólo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada con EXP en el envase. No recomiende este medicamento a otra persona. No repita el tratamiento sin consultar antes con el médico. No debe almacenarse a más de 25°C. Conservar el medicamento en el envase original para protegerlo de la humedad.

Sobredosificación.

Se han estudiado dosis únicas de 800 mg de Xenical y múltiples dosis de hasta 400 mg tres veces al día durante 15 días en individuos con peso normal y en obesos, sin resultados adversos significativos. Además, se han administrado dosis de 240 mg tres veces al día durante 6 meses a pacientes obesos, sin un aumento significativo de efectos adversos. En los casos de sobredosis de orlistat notificados tras la comercialización no se han descrito reacciones adversas o sólo reacciones adversas similares a las ya descritas con la dosis recomendada. En caso de una sobredosis importante de Xenical, debe recurrir a un Centro Asistencial para evaluar la gravedad y tratar la sobredosis en forma adecuada.

Presentación.

Cápsulas de 120 mg x 21, 42 y 84.