ZELDOX

PFIZER

Antipsicótico.

Composición.

Cápsulas con ziprasidona clorhidrato monohidrato, equivalente a 20, 40, 60 u 80 mg de ziprasidona. Excipientes: Lactosa monohidratada, almidón de maíz pregelatinizado, estearato de magnesio, gelatina, dióxido de titanio, óxido de hierro negro. Además las cápsulas de 20, 40 y 80 mg contienen Colorante FD & C azul N°2.

Toxicología.

La información de seguridad preclínica con ziprasidona no revela riesgos especiales para los seres humanos, basados en estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En estudios de reproducción efectuados en ratas y conejos, no hubo ninguna evidencia de teratogenicidad de ziprasidona. Se observaron eventos adversos sobre la fertilidad e incremento en el número de crías nacidas muertas, disminución del peso de las crías y retraso en el desarrollo funcional, con la administración de dosis que ocasionaron efectos adversos sugestivos de toxicidad materna (por ejemplo, sedación, disminución en la ganancia de peso corporal). Hubo un aumento en la mortalidad perinatal y un retraso en el desarrollo funcional de las crías, cuando las concentraciones plasmáticas maternas extrapoladas eran similares a las concentraciones máximas en humanos recibiendo dosis terapéuticas.

Indicaciones.

Esquizofrenia: Ziprasidona está indicada para el manejo de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, y para el mantenimiento de la mejoría clínica y la prevención de recaídas durante la terapia de continuación. Manía Bipolar: Ziprasidona está indicada para el tratamiento de los episodios maníacos o mixtos asociados con el trastorno bipolar en adultos, con o sin características psicóticas. Tratamiento de Mantenimiento en Manía Bipolar en adultos, como coadyuvante de litio o valproato: La eficacia de ziprasidona combinada con litio o ácido valproico como terapia de mantenimiento se estableció en un estudio randomizado, placebo-controlado doble ciego en pacientes con trastorno bipolar.

Dosificación.

Las cápsulas de ziprasidona son para uso oral. Uso en Adultos: Esquizofrenia y Manía Bipolar: La dosis inicial recomendada es 40 mg dos veces al día, que debe ser ingerida con alimentos. La dosis diaria se puede ajustar subsiguientemente, basada en el status clínico del individuo, hasta un máximo de 80 mg dos veces al día. Si está indicada, la dosis máxima recomendada puede ser administrada desde el Día 3 del tratamiento. Tratamiento de Mantenimiento en Manía Bipolar: El mantenimiento de la eficacia en el trastorno bipolar fue demostrado con ziprasidona (administrada dos veces al día en el rango 40-80 mg, dos veces al día, con alimentos) combinada con litio o ácido valproico. En general, en la fase de mantenimiento, los pacientes continuaron en la misma dosis en la que se estabilizaron durante la etapa de estabilización. Los pacientes deben ser reevaluados periódicamente para determinar la necesidad de tratamiento de mantención. Uso en Niños y Adolescentes: No ha sido establecida la seguridad y eficacia de ziprasidona en niños y adolescentes. Uso en Edad Avanzada: Generalmente no se requieren ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada (65 años o más). Uso en Insuficiencia Renal: No se requieren ajustes de dosificación en los pacientes con insuficiencia renal. Uso en Insuficiencia Hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, se deben considerar dosis más bajas. No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática severa, por lo que ziprasidona se debe usar con precaución en este grupo. Uso en Fumadores: No se requieren ajustes de dosificación en pacientes que fuman.

Contraindicaciones.

Ziprasidona está contraindicada en pacientes con: Hipersensibilidad conocida a ziprasidona o a algunos de los excipientes. Antecedentes de prolongación del intervalo QT, incluyendo Síndrome de QT prolongado congénito. Infarto miocárdico reciente. Insuficiencia cardiaca descompensada. Arritmias cardíacas que requieran tratamiento con fármacos antiarrítmicos de las Clases IA y III.

Reacciones adversas.

Esquizofrenia: La tabla 1 incluye eventos adversos relacionados con el tratamiento con ziprasidona en la esquizofrenia, que ocurrieron con una frecuencia 1% y mayor que la del placebo, en estudios clínicos de corto-plazo controlados con placebo.

La incidencia de convulsiones fue rara, ocurriendo en menos del 1% de los pacientes tratados con ziprasidona. En estudios clínicos doble ciegos, controlados con tratamiento activo, la Escala de Carga de Trastornos del Movimiento, que es una medida compuesta de síntomas extrapiramidales, fue estadísticamente significativa (p ≤ 0,05) a favor de ziprasidona versus haloperidol y risperidona. En los pacientes tratados con ziprasidona y con placebo, se observaron cambios comparables en las escalas de acatisia de Simpson Agnus y Barnes. Además, la frecuencia reportada de acatisia y del uso de medicamentos anticolinérgicos, fue mayor en los pacientes tratados con haloperidol y risperidona, que en los tratados con ziprasidona. Una baja incidencia de aumento y pérdida de peso corporal se ha informado durante los estudios clínicos. Sólo hubo elevaciones transitorias de la prolactina, observadas durante la dosificación crónica con ziprasidona. En un estudio clínico de 52 semanas controlado con placebo, la tasa de discontinuaciones debidas a eventos adversos fue similar entre los pacientes tratados con ziprasidona y los pacientes tratados con placebo. Manía Bipolar: La tabla 2 presenta los eventos adversos relacionados con el tratamiento, que ocurrieron con una frecuencia ≥ 5% y mayor que la del placebo, en estudios clínicos de corto-plazo, controlados con placebo de ziprasidona, en manía bipolar.

Las siguientes reacciones adversas se reportaron durante la experiencia post-comercialización: Trastornos del Sistema Inmune: Reacción alérgica. Trastornos Psiquiátricos: Insomnio, mania/hipomania. Trastornos del Sistema Nervioso: Paralisis facial, síndrome neuroléptico maligno, síndrome serotoninérgico (solo o en combinación con medicamentos serotoninérgicos), discinesia tardía. Trastornos Cardíacos: Taquicardia, torsade de pointes. Trastornos Vasculares: Hipotensión postural, síncope tromboembolismo venoso (TEV). Trastornos Gastrointestinales: Disfagia, lengua hinchada. Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo: Angioedema, rash. Trastornos Renales y Urinarios: Enuresis, incontinencia urinaria. Trastornos del Sistema Reproductivo y Mamas: Galactorrea, priapismo.

Advertencias.

Intervalo QT: Ziprasidona causa una prolongación leve a moderada del intervalo QT. En las bases de datos de los estudios clínicos previos a la comercialización, la incidencia de prolongación del intervalo QTc por sobre 500 mseg, fue de 3 en un total de 3.266 pacientes (0,1%) tratados con ziprasidona y de 1 en un total de 538 pacientes (0,2%) que recibieron placebo. Algunos fármacos que prolongan el intervalo QT en más de 500 mseg, incluyendo a los antiarrítmicos de las Clases IA y III, se han asociados con la rara manifestación de torsade de pointes, una arritmia que pone en peligro la vida. Raras veces se han producido reportes post-comercialización de torsade de pointes, en pacientes con múltiples factores concomitantes tomando ziprasidona. No se ha establecido una relación causal con ziprasidona. Ziprasidona se debe usar con precaución en pacientes con los siguientes factores de riesgo, los que pueden aumentar el riesgo de ocurrencia de esta arritmia: Bradicardia, Desequilibrio electrolítico. Uso concomitante con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT: Si se observan o se reportan síntomas cardiacos sugestivos de arritmias durante el tratamiento, se debe efectuar un diagnóstico cardiaco apropiado. Si el intervalo QTc es mayor de 500 mseg, se recomienda suspender el tratamiento. Tromboembolismo venoso: Se han reportado casos de tromboembolismo venoso (TEV) relacionados con el uso de medicamentos antipsicóticos Dado que los pacientes tratados con antipsicóticos presentan frecuentemente riesgos adquiridos de TEV, se deben identificar todos los posibles factores de riesgo para TEV antes y durante el tratamiento con ziprasidona y se deben tomar medidas preventivas. Síndrome Neuroléptico Maligno: El Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), un complejo potencialmente fatal, ha sido reportado en asociación con fármacos antipsicóticos, incluida ziprasidona. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión sanguínea irregular, taquicardia, diaforesis y arritmia cardiaca). Algunos signos adicionales, pueden incluir creatinina-fosfoquinasa elevada, mioglobulinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM, o presenta una fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben discontinuar todos los medicamentos antipsicóticos. Discinesia Tardía: Ziprasidona puede potencialmente causar discinesia tardía y otros síndromes extrapiramidales tardíos después de un tratamiento prolongado. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se debe considerar una disminución de la dosis o la discontinuación de ziprasidona. Convulsiones: Se recomienda precaución cuando se traten pacientes con antecedentes de convulsiones. Fármacos que Actúan en el SNC/Alcohol: Como los principales efectos de ziprasidona se producen sobre el SNC, se debe tener precaución cuando sea usada en combinación con otros agentes que actúen a nivel central, incluidos alcohol y otros fármacos que actúan sobre los sistemas dopaminérgico y serotonérgico. Aumento de Mortalidad en Pacientes de Edad Avanzada con Psicosis Relacionada con Demencia: Se ha demostrado que los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia están en mayor riesgo de muerte, en comparación con placebo, cuando se tratan con ciertos fármacos antipsicóticos. La información obtenida en los estudios de ziprasidona en el tratamiento de pacientes de edad avanzada con demencia, son insuficientes para llegar a conclusiones sobre si existe o no un mayor riesgo de muerte con ziprasidona versus placebo en esta población de pacientes. Ziprasidona no está aprobada para el tratamiento de pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia. Priapismo: Se han informado casos de priapismo con el uso de antipsicóticos, que incluye la ziprasidona. Esta reacción adversa, como con otros fármacos psicotrópicos, no parece ser dependiente de la dosis y no se correlaciona con la duración del tratamiento. Hiperprolactinemia: Como lo que sucede con otros fármacos antagonistas de los receptores de dopamina D2, la ziprasidona puede elevar los niveles de prolactina. Se han informado trastornos como galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia han sido reportados con las elevaciones de prolactina. Una hiperprolactinemia prolongada asociada a hipogonadismo puede conducir a una disminución de la densidad ósea.

Interacciones.

Fármacos Antiarrítmicos Clases IA y III. Uso Concomitante con Otros Fármacos que Prolongan el Intervalo QT. Fármacos que Actúan en el SNC/Alcohol. Los estudios sobre interacción de ziprasidona con otros medicamentos han sido realizados en adultos. Efectos de Ziprasidona sobre Otros Fármacos: Usando microsomas hepáticos humanos, se demostró que ziprasidona no tiene efectos inhibitorios sobre el CYP1A2, CYP2C9 ó CYP2C19. La concentración de ziprasidona necesaria para inhibir el CYP2D6 y CYP3A4 in vitro, es por lo menos 1.000 veces mayor que las concentraciones libres que pueden esperarse in vivo. Dextrometorfano: En consistencia con los resultados in vitro, un estudio en voluntarios sanos demostró que ziprasidona no alteró el metabolismo mediado por el CYP2D6 del dextrometorfano a su principal metabolito, el dextrorfano. Contraceptivos orales: La administración de ziprasidona no resulta en ningún cambio significativo en la farmacocinética de los estrógenos (etinilestradiol, un substrato del CYP3A4) o componentes de progesterona. Litio: La co-administración de ziprasidona y litio, no tiene afectos en la farmacocinética del litio. Unión a proteínas: Ziprasidona se une extensamente a las proteínas plasmáticas. La unión in vitro de ziprasidona a las proteínas del plasma, no fue alterada por warfarina o propranolol, dos fármacos con fuerte unión a proteínas, ni ziprasidona alteró la unión de esos fármacos en el plasma humano. Por lo tanto, es improbable que se produzcan interacciones de drogas con ziprasidona debido a desplazamiento es improbable. Efectos de Otros Fármacos sobre Ziprasidona: Ketoconazol (400 mg/día), un inhibidor potente de CYP3A4, produjo un incremento de aproximadamente 35% en la exposición a ziprasidona (ABC y C_máx). Los datos in vitro indican que la ziprasidona es un sustrato P-glicoproteína (gp-P). Se desconoce la relevancia in vivo. La administración en conjunto con inductores de CYP-3A4 y gp-P como la carbamazepina, la rifampicina y la hierba de San Juan podría ocasionar disminución en las concentraciones de ziprasidona. Carbamazepina (200 mg dos veces al día), un inductor de CYP3A4, produjo una disminución del 36% en la exposición a ziprasidona. Cimetidina: un inhibidor inespecífico de CYP, no afectó significativamente la farmacocinética de ziprasidona. Benzotropina, propanolol y lorazepam: La evaluación farmacocinética de las concetraciones sericas de ziprasidona de los pacientes en los estudios clínicos, no revelo ninguna evidencia de interacciones clínicamente significativas con benzotropina, propanolol o lorazepam. Antiácidos Dosis múltiples de antiácidos que contienen aluminio y magnesio, no afectaron la farmacocinética de ziprasidona. Embarazo y Lactancia: Uso en el Embarazo: No se han realizado estudios en mujeres embarazadas. Por lo tanto, a las mujeres en edad fértil que reciban ziprasidona, se les debe aconsejar el uso de algún método contraceptivo adecuado. Los recién nacidos expuestos a fármacos antipsicóticos durante el tercer trimestre de embarazo están en riesgo de tener síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia después del parto. Existen reportes de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y desorden alimenticio en estos recién nacidos1. Como la experiencia en humanos es limitada, no se recomienda la administración de ziprasidona durante el embarazo, a menos que el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el feto. Uso en la Lactancia: No se sabe si ziprasidona se excreta en la leche materna. A las pacientes se les debe recomendar que eviten amamantar a un niño, si están tomando ziprasidona.

Sobredosificación.

La experiencia de sobredosis con ziprasidona es limitada. La ingestión más grande confirmada en una sola toma, es de 12.800 mg. En este caso, se reportaron síntomas extrapiramidales y un intervalo QTc de 446 mseg (sin secuelas cardíacas). En general, los síntomas reportados más comúnmente en los casos de sobredosis, son síntomas extrapiramidales, somnolencia, temblor y ansiedad. No existe un antídoto específico para ziprasidona. En los casos de sobredosis aguda, se debe establecer y mantener una vía aérea y asegurar una adecuada ventilación y oxigenación. Se debe considerar efectuar un lavado gástrico (después de intubación si el paciente está inconsciente) y la administración de carbón activado, conjuntamente con un laxante. La posibilidad de embotamiento, convulsiones o reacciones distónicas de la cabeza y del cuello después de la sobredosis, puede crear un riesgo de aspiración al inducir el vómito. En los casos de síntomas extrapiramidales severos, se debe administrar medicamentos anticolinérgicos. Se debe iniciar inmediatamente el monitoreo cardiovascular, el cual debe incluir un monitoreo electrocardio-gráfico continuo, para identificar posibles arritmias. Si se administra una terapia antiarrítmica, la disopiramida, procainamida y quinidina tienen un riesgo teórico de efecto aditivo que prolongue el QT, el que podría sumarse a los de la ziprasidona. La hipotensión y el colapso circulatorio deben ser tratados con medidas adecuadas tales como por ejemplo, fluidos intravenosos. Si se utilizan agentes simpaticomiméticos para el soporte vascular, no se debe utilizar adrenalina y dopamina, ya que la estimulación beta combinada con el antagonismo a1 asociado con ziprasidona puede empeorar la hipotensión. Del mismo modo es razonable esperar que las propiedades bloqueadoras alfa-adrenérgicas de bretilio puedan ser aditivas con la ziprasidona, dando como resultado una hipotensión problemática. Debido al alto grado de unión de ziprasidona con las proteínas plasmáticas, es poco probable que la hemodiálisis sea de utilidad para el tratamiento de la sobredosis. La vigilancia y el monitoreo médico debe ser continuo, hasta que el paciente se haya recuperado.

Presentación.

ZELDOX 20 mg x 30 cápsulas, ZELDOX 40 mg x 30 cápsulas, ZELDOX 60 mg x 30 cápsulas, ZELDOX 80 mg x 30 cápsulas.