ZYVOX^®

PFIZER

Antibiótico.

Composición.

Zyvox^® Inyección IV y Zyvox^® Comprimidos Recubiertos, contienen Linezolida, agente antibacteriano sintético de la clase de oxazolidonas. Excipientes: Zyvox^® Inyección IV contiene Citrato de sodio, ácido cítrico y dextrosa en un vehículo acuoso para administración intravenosa. El contenido de sodio (Na+) es 0,38 mg/mL (5 mEq por bolsa de 300 mL; 3,3 mEq por bolsa de 200 mL; y 1,7 mEq por bolsa de 100 mL), Zyvox^® Comprimidos Recubiertos contiene Almidón de maíz, celulosa microcristalina, hiprolosa, almidón glicolato de sodio, estearato de magnesio, cera de carnauba, dióxido de titanio, hipromelosa, macrogol y óxido de hierro rojo. El contenido de sodio (Na⁺) es 2,92 mg por comprimido de 600 mg (0,1 mEq por comprimido, sin importar la potencia). Zyvox^® Supensión Oral contiene Sucrosa, Ácido cítrico, Citrato de sodio, Celulosa microcristalina, Carboximetilcelulosa sódica, Aspartame, Goma xantán, Manitol, Agua purificada, Benzoato de sodio, Sabor naranja natural & artificial nor-cap, Dióxido de silicio coloidal, Sabor menta natural & artificial s.d. (F93125), Sabor vainilla natural & artificial s.d., Cloruro de sodio, Edulcorante Sweet-am Powder (#918.005), Edulcorante Mafco Magnasweet # 135, Sabor naranja crema Natural & artificial nor cap. El contenido de sodio (Na+) es 8,52 mg por cada 5 mL (0,4 mEq por cada 5 mL).

Indicaciones.

Las formulaciones de ZYVOX^® están indicadas en el tratamiento de las siguientes infecciones causadas por cepas susceptibles de los microorganismos designados. Infecciones por Enterococcus faecium Resistente a Vancomicina, incluyendo casos con bacteremia concomitante. Pneumonia nosocomial causada por Staphylococcus aureus (cepas resistentes y susceptibles a meticilina), o Streptococcus pneumoniae (Incluyendo cepas resistentes a multidrogas MDRSP). Infecciones complicadas de la piel y de la estructura de la piel, incluyendo infecciones de pie diabético sin osteomielitis concomitante, causadas por Staphilococcus aureus (cepas susceptibles y resistentes a meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae. ZYVOX^® no ha sido estudiado en el tratamiento de úlceras decúbitos. Infecciones no complicadas a la piel y estructura a la piel causadas por Staphylococcus aureus (sólo cepas susceptibles a meticilina) o Streptococcus pyogenes. Pneumonia adquirida en la comunidad causada por Streptococcus pneumoniae (Incluyendo cepas resistentes a multidrogas MDRSP*) incluyendo casos con bacteremia concomitante, o por Staphylococcus aureus (sólo cepas susceptibles a meticilina). Linezolida no está indicada para el tratamiento de infecciones Gram-negativas. Si un patógeno Gram-negativo concomitante es documentado o sospechado es crítico que la terapia Gram-negativa específica sea iniciada inmediatamente (ver Advertencias). Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a la droga y mantener la efectividad de ZYVOX^® y de otras drogas antibacterianas, ZYVOX^® debiera ser usado sólo para tratar o prevenir infecciones que demuestren o sean firmemente sospechosas de ser causadas por bacterias susceptibles. Cuando el cultivo y la información de susceptibilidad están disponibles ellas debieran ser consideradas para seleccionar o modificar la terapia antibacteriana. En ausencia de tales datos, los patrones de epidemiología local y susceptibilidad pueden contribuir a la selección empírica de la terapia. (*) Se refiere a la resistencia aislada a dos o más de los siguientes antibióticos: penicilina, cefalosporinas de segunda generación, macrólidos tetracicilinas y sulfametoxazol/trimetropin.

Dosificación.

Las dosificaciones recomendadas para las formulaciones de ZYVOX^® en el tratamiento de infecciones se describen en la Tabla 1.

En una experiencia clínica limitada, 5 de 6 (83%) de los pacientes pediátricos con infecciones debido a patógenos Gram-positivos con CIMs de 4 mg/mL tratados con ZYVOX^® tuvieron cura clínica. Sin embargo, los pacientes pediátricos exhiben una variabilidad más amplia en el clearance de linezolida y en la exposición sistémica (AUC) comparada con los adultos. En pacientes pediátricos con una respuesta clínica sub-óptima, particularmente aquellos con patógenos con CIM de 4 mg/mL, la exposición sistémica más baja, el sitio y severidad de la infección, y la condición médica precedente debieran ser consideradas cuando se está evaluando la respuesta clínica. En ensayos clínicos controlados, la duración del tratamiento definida en el protocolo para todas las infecciones fluctuó entre 7 y 28 días. La duración total del tratamiento fue determinada por el médico tratante basada en el sitio y la severidad de la infección, y considerando la respuesta clínica del paciente. No es necesario ningún ajuste en la dosis cuando se cambia de una administración intravenosa a una administración oral. Los pacientes cuya terapia se inició con ZYVOX^® Solución inyectable. pueden ser cambiados a ZYVOX^® Comprimidos o Suspensión Oral a discreción del médico, cuando resulte clínicamente indicado.

Contraindicaciones.

El uso de las formulaciones de ZYVOX^® está contraindicado en pacientes que tienen una conocida hipersensibilidad a linezolida o a alguno de los otros componentes del producto. Inhibidores de la Monoamino Oxidasa: Linezolida no debe utilizarse en pacientes que estén tomando algún medicamento que inhiba las monoamino oxidasas A o B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida) o dentro de dos semanas de tomar tales medicamentos. Elevación de la Presión Arterial Producida por Potenciales Interacciones: A menos que los pacientes sean monitoreados por potenciales incrementos en la presión arterial, linezolida no debe administrarse a pacientes con hipertensión no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis y/o pacientes que toman alguno de los siguientes tipos de medicamentos: agentes simpaticomiméticos de acción directa e indirecta (por ejemplo, pseudoefedrina), agentes vasopresores (por ejemplo, adrenalina, noradrenalina), agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina). Potenciales Interacciones Serotoninérgicas: A menos que los pacientes sean cuidadosamente observados para detectar signos y/o síntomas de síndrome serotoninérgico, linezolida no debe administrarse a pacientes con síndrome carcinoide y/o pacientes que toman alguno de los siguientes medicamentos: inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas del receptor serotonina 5-HT1 (triptanos), meperidina o buspirona (ver Interacciones).

Reacciones adversas.

En Estudios clínicos: Los efectos adversos que se consideraron relacionados al fármaco en ensayos clínicos controlados con una incidencia de al menos el 1% fueron: Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal/calambres/distensión, diarrea, náuseas, vómitos. Infecciones e infestaciones: Moniliasis. Investigaciones: Pruebas hematológicas anormales, pruebas de función hepática anormales. Trastornos del sistema nervioso: Dolor de cabeza, alteración del sentido del gusto. Experiencia posterior a la comercialización: Trastornos de la sangre y el sistema linfático: Anemia reversible, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia. Trastornos oculares: Se ha informado neuropatía óptica que ha progresado a pérdida de la visión en pacientes tratados con linezolida. Estos informes han sido sobre pacientes tratados por un período mayor a la duración máxima recomendada de 28 días (ver Advertencias). Trastornos del sistema inmunológico: Anafilaxis. Trastornos metabólicos y nutricionales: Acidosis láctica (ver Advertencias). Trastornos del sistema nervioso: Neuropatía periférica, convulsiones (consulte Advertencias). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupciones, angioedema. En muy pocas ocasiones se han recibido informes de trastornos de epidermólisis bullosa como los descritos en el síndrome Stevens-Johnson. Trastornos gastrointestinales: Decoloración de la lengua. En muy pocas ocasiones se ha reportado una decoloración superficial de los dientes con el uso de linezolida. La decoloración pudo eliminarse con una limpieza dental profesional (descalcificación manual) en los casos en los que se sabe de este resultado.

Advertencias.

Se ha reportado mielosupresión reversible (anemia, trombocitopenia, leucopenia y pancitopenia) que puede ser dependiente de la duración de la terapia en algunos pacientes a los que se les administró linezolida. Debe considerarse un monitoreo de los conteos completos de las células sanguíneas para pacientes con un riesgo aumentado de hemorragia, que tengan una mielosupresión preexistente, que reciban medicamentos de manera simultánea que puedan disminuir los niveles de hemoglobina o el conteo o la función de las plaquetas, o que reciban linezolida por más de 2 semanas. Se ha informado colitis pseudomembranosa con casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo el linezolida, y puede variar en gravedad desde leve hasta potencialmente mortal. Se ha reportado diarrea asociada al clostridium difficile (DACD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo el linezolida, y puede variar en gravedad desde leve hasta potencialmente mortal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo que conduce a un sobrecrecimiento de C. difficile. C. difficile produce toxinas A y B, lo que contribuye al desarrollo de DACD. Las cepas de C. difficile productoras de hipertoxinas causan una mayor morbilidad y mortalidad, dado que estas infecciones pueden ser resistentes a la terapia antimicrobiana y pueden requerir de una colectomía. Se debe considerar la DACD en todos los pacientes que presenten diarrea después del uso de antibióticos. Se debe hacer un seguimiento cuidadoso del historial clínico, dado que se ha informado la ocurrencia de DACD más de dos meses después de la administración de agentes antibacterianos. Se ha informado neuropatía periférica y óptica en pacientes tratados con linezolida, principalmente aquellos pacientes que han recibido el tratamiento por un período mayor a la máxima duración recomendada de 28 días. En los casos de neuropatía óptica que progresaron a pérdida de la visión, los pacientes fueron tratados por períodos extendidos mayores a la duración máxima recomendada. Si se presentan síntomas de deficiencia visual, tales como cambios en la agudeza visual, cambios en el color de la visión, visión borrosa o defectos en el campo visual, se recomienda realizar una evaluación oftalmológica de forma expedita. Deben monitorearse las funciones visuales en todos los pacientes a los que se les administre linezolida por períodos prolongados (mayores o iguales a 3 meses) y en todos los pacientes que indiquen nuevos síntomas visuales sin importar la duración de la terapia con linezolida. Si se presenta neuropatía óptica o periférica, el uso sostenido de linezolida en estos pacientes debe sopesarse tomando en cuenta los riesgos potenciales. Se ha informado acidosis láctica con el uso de linezolida. Los pacientes que desarrollen náuseas o vómito recurrentes, acidosis inexplicable o un bajo nivel de bicarbonato durante la administración de linezolida deben recibir atención médica inmediatamente. En muy pocas ocasiones se han informado convulsiones en pacientes tratados con linezolida. En la mayoría de estos casos se indicaron antecedentes de convulsiones o de factores de riesgo de convulsiones. Se ha reportado síndrome de la serotonina espontáneo asociado con la administración simultánea de linezolida y agentes serotonérgicos, incluyendo antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Cuando la administración de ZYVOX^® de manera conjunta con agentes serotonérgicos sea clínicamente apropiada, debe observarse cuidadosamente a los pacientes para detectar signos y síntomas del síndrome de la serotonina, tales como disfunción cognitiva, hiperpirexia, hiperreflexia y falta de coordinación. Si se presentan señales o síntomas, los médicos deben considerar interrumpir la administración de uno de los agentes. Pueden observarse síntomas de abstinencia si se retira el agente serotonérgico concomitante. En voluntarios saludables, la administración conjunta de rifampicina con linezolida resultó en una disminución del 21% en C_máx de linezolida y una disminución del 32% en el ABC de linezolida. Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción. La linezolida no tiene actividad clínica contra patógenos gramnegativos, y no está indicado para el tratamiento de infecciones gramnegativas. Se requiere una terapia gramnegativa específica si se documenta o se sospecha de un patógeno gramnegativo concomitante. La linezolida debe usarse con especial precaución en pacientes con un alto riesgo de enfermedades sistémicas que pongan en peligro la vida, tales como las infecciones relacionadas a los catéteres venosos centrales en las unidades de cuidados intensivos. El tratamiento con linezolida no está aprobado para pacientes con infecciones del torrente sanguíneo relacionadas al catéter. Administración Intravenosa: ZYVOX^® solución inyectable está disponible en bolsas de infusión listas para usar, de uso único. Los productos farmacéuticos parenterales deben ser inspeccionados visualmente en busca de material particulado antes de su administración. Controle las fugas por minuto apretando con firmeza la bolsa. Si se detectan fugas elimine la solución debido a que esterilidad puede encontrarse afectada. ZYVOX^® solución inyectable debe administrarse mediante infusión intravenosa durante un período de 30 a 120 minutos. No usar esta bolsa de infusión intravenosa en conexiones en serie. No deben introducirse aditivos dentro de esta solución. Si ZYVOX^® Inyección solución inyectable es administrado concomitantemente con otra droga, cada droga debe ser administrada en forma separada de acuerdo con la dosis y ruta de administración recomendadas para cada producto. En particular, se produjeron incompatibilidades físicas cuando ZYVOX^® solución inyectable fue combinado con las siguientes drogas durante una administración simulada utilizando un conector Y: anfotericina B, clorpromazina HCl, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lactobioanto, fenitoína sódica y trimetoprim-sulfametoxazol. Adicionalmente se produjo incompatibilidad química cuando se combinó ZYVOX^® solución inyectable con ceftriaxona sódica. Si se utiliza la misma línea intravenosa para una infusión secuencial de varias drogas, la línea debe ser lavada antes y después de la infusión de ZYVOX^® solución inyectable con una solución de infusión compatible con ZYVOX^® solución inyectable y con cualquier otra droga o drogas administradas a través de esta línea común. Soluciones Intravenosas Compatibles: Dextrosa Inyectable al 5%, USP, Cloruro de Sodio Inyectable al 0,9%, USP, Solución Ringer Lactato Inyectable, USP. Ensayo clínico de infecciones grampositivas en el torrente sanguíneo relacionadas al catéter: Se realizó un ensayo clínico abierto y aleatorizado en pacientes adultos con infecciones grampositivas en el torrente sanguíneo relacionadas al catéter, en donde se comparó la linezolida (600 mg q12h IV/PO) con la vancomicina 1 g IV q12h u oxacilina 2 g IV q6h/dicloxacilina 500 mg PO q6h en un tratamiento con duración de 7 a 28 días. Los índices de mortalidad en este estudio fueron 78/363 (21,5%) y 58/363 (16,0%) con la linezolida y el comparador respectivamente. Con base en los resultados de una regresión logística, el índice de probabilidades estimado es de 1.426 [IC del 95% 0,970, 2,098]. Aunque no se ha podido establecer la causalidad, el desequilibrio observado ocurrió principalmente en pacientes tratados con linezolida en los que al inicio se identificaron patógenos gramnegativos, patógenos gramnegativos y grampositivos mezclados, o no se identificó ningún patógeno. Los pacientes aleatorizados para el linezolida que tenían sólo una infección grampositiva al inicio, incluyendo el subgrupo de pacientes con bacteremia grampositiva, presentaron un índice de supervivencia similar al comparador. Embarazo y lactancia: Los estudios reproductivos realizados en ratones y ratas tratados con linezolida no mostraron evidencias de efectos teratogénicos. Se observó una toxicidad fetal leve en ratones sólo en niveles de dosis tóxicos para la madre. En ratas se manifestó toxicidad fetal como una disminución del peso corporal fetal y una osificación reducida del esternón (que se observa con frecuencia en asociación con la disminución del peso corporal). Se presentó una baja supervivencia de cachorros y leves retrasos madurativos en ratas. Durante el apareamiento, estos mismos cachorros presentaron evidencia de un aumento reversible de pérdidas previas a la implantación relacionadas a la dosis. No existen estudios adecuados y bien controlados realizados con mujeres embarazadas. Por lo tanto, linezolida debe usarse durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Linezolida disminuyó la fertilidad en ratas macho. Linezolida se transfirió a la leche materna de ratas de laboratorio durante la lactancia. Se desconoce si la linezolida es excretada en la leche humana. Por lo tanto, linezolida debe administrarse con precaución en mujeres en período de lactancia.

Interacciones.

Linezolida es un inhibidor no selectivo, débil y reversible de la monoamina oxidasa. Por lo tanto, algunos pacientes a los que se les administre linezolida pueden experimentar una leve mejora reversible de la respuesta vasopresora inducida por la pseudoefedrina HCl o fenilpropanolamina HCl. Las dosis iniciales de agentes adrenérgicos, como la dopamina o antagonistas de la dopamina, deben reducirse y graduarse para lograr la respuesta deseada. Se han informado muy pocos casos de síndrome de la serotonina ante la administración simultánea de linezolida y agentes serotonérgicos (ver Advertencias). Antibióticos: La farmacocinética de linezolida no se vio alterada cuando se administró junto con aztronam o gentamicina. El efecto del rifampicina en la farmacocinética del linezolida se estudió en dieciséis voluntarios adultos saludables de sexo masculino a los que se les administraron 600 mg de linezolida dos veces al día por 2,5 días con y sin 600 mg de rifampicina una vez al día por 8 días. La rifampicina disminuyó el C_máx y ABC de linezolida en un promedio de 21% [IC del 90%, 15, 27] y un promedio de 32% [IC del 90%, 27, 37], respectivamente. Se desconoce el mecanismo de esta interacción y su relevancia clínica (ver Advertencias).

Sobredosificación.

En el caso de una sobredosis, se recomienda brindar cuidados paliativos con mantenimiento de la filtración glomerular. La hemodiálisis elimina aproximadamente el 30 % de una dosis de linezolida.

Presentación.

ZYVOX^® 600 mg x 10 comprimidos, ZYVOX^® 600 mg/300 ml x 1 bolsa, ZYVOX^® Suspensión oral 100 mg/5 ml.