Dexrazoxano

Sinónimos.

Razoxano.

Acción terapéutica.

Quelante de iones metálicos. Preventivo de la cardiotoxicidad de sustancias citotóxicas (doxorrubicina).

Propiedades.

Es un fármaco con características similares al EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), que actúa como un quelante de los iones metálicos liberados en el miocardio. Se cree que este efecto cardioprotector se debe a la captación electrostática de iones metálicos en las miofibrillas del miocardio, al hidrolizarse y transformarse en el músculo cardíaco. Esta actividad quelante se aprovecha para disminuir o proteger el efecto cardiotóxico del antineoplástico doxorrubicina (o adriamicina) que, como es sabido, genera la formación del complejo Fe³⁺- doxorrubicina, con la consiguiente formación de radicales libres reactivos en la membrana mitocondrial. Las antraciclinas, doxorrubicina y su derivado desoxi, la daunorrubicina (o daunomicina), son reducidas por sistemas dependientes del citocromo P450, lo que origina radicales intermedios de semiquinonas capaces de reaccionar con oxígeno para producir radicales superóxido en el hígado y otros tejidos en el nivel de estructuras membranosas intracelulares (membrana nuclear mitocondrial). Estos radicales superóxido al interactuar con macromoléculas de diversa naturaleza pueden provocar toxicidad y muerte celular. En el nivel de las miofibrillas del corazón, estos radicales citotóxicos en presencia de hierro (Fe³⁺) actúan como potentes oxidantes y su cardiotoxicidad se presenta en 2 formas: aguda (efecto de 1^ra dosis) y crónica (dosis sucesivas y acumulativas). La cardiotoxicidad por este derivado antraciclínico puede generar en su forma aguda un síndrome "pericarditis-miocarditis" con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), arritmias y alteraciones electrocardiográficas con cambios en la onda T y segmento ST; en tanto la forma crónica por acumulación medicamentosa origina insuficiencia cardíaca refractaria o resistente a la digitaloterapia clásica. Este fenómeno de la cardiotoxicidad aumenta su incidencia cuando la dosis total supera los 550mg/m², es mayor aun si se asocia con radioterapia o ciclofosfamida. Se ha intentado combatir la acción cardiotóxica atribuida a los radicales libres mediante el uso del dexrazoxano, que es un potente quelante del hierro capaz de ligarse tanto al hierro libre como al que forma un complejo con los derivados antraciclínicos, sin afectar su actividad quimiotóxica antitumoral en leucemia linfocítica, enfermedad de Hodgkin, linfomas, sarcoma de Ewing, carcinoma de ovario, mama, pulmón, vejiga y medulablastoma. El dexrazoxano se administra por vía intravenosa (IV) y desarrolla una cinética bicompartimental abierta, con valores medios de tiempo alfa de 15 minutos y los de tiempo beta de 140 minutos; su volumen de distribución es de 1,1l/kg. Posee una rápida difusión y distribución en los tejidos -en especial en hígado y riñón- sin atravesar la barrera hematoencefálica. Su principal vía de excreción es renal en un 40% y se ha señalado que el clearance del fármaco disminuye en pacientes con insuficiencia renal. Su unión con las proteínas del plasma es baja ( < 2%).

Indicaciones.

Prevención de la cardiotoxicidad en pacientes en tratamiento quimioterápico con doxorrubicina.

Dosificación.

Diluir 500mg en 25ml de agua destilada y aplicar por perfusión IV durante 15 minutos, aproximadamente 30 minutos antes de la aplicación del antineoplásico doxorrubicina. La dosis de dexrazoxano debe ser 20 veces mayor que la del derivado antraciclínico; se estima en 1.000mg/m² cuando la de doxorrubicina es de 50mg/m² cada 21 días. Este esquema general de tratamiento se debe iniciar en forma simultánea con la primera dosis del citotóxico y siempre se usarán asociados como se aconsejó antes.

Efectos secundarios.

A las dosis aconsejadas no se ha informado un aumento en la toxicidad de los citotóxicos, con excepción de una acentuación de la leucopenia (3.000-4.000), trombocitopenia (100.000-150.000). En dosis elevadas (4.500mg/m²) se han señalado leucopenia, trombocitopenia moderada, alopecia, náuseas, vómitos, febrícula, astenia y elevación transitoria sérica de triglicéridos, amilasa y enzimas hepáticas.

Precauciones y advertencias.

Para evitar el riesgo de tromboflebitis en el sitio de la inyección, debe efectuarse una infusión de una disolución posterior. La solución reconstituida debe perfundirse después de la reconstitución. El período de estabilidad del fármaco es de 6 a 8 horas. Durante el tratamiento se deberá vigilar la función hepática, hemática y renal. La manipulación del polvo o solución del fármaco puede producir dermatitis de contacto en piel y mucosas, por ello se aconseja el uso de guantes y el lavado de la zona con agua.

Interacciones.

Puede potenciar la toxicidad inducida por quimioterapia o radioterapia; requiere un cuidadoso control hematológico durante los primeros ciclos de tratamiento.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fármaco. No está establecida la eficacia y seguridad en niños. Embarazo y lactancia. No administrar a mujeres en edad fértil que no utilicen un método de anticoncepción eficaz.