Donepecilo

Acción terapéutica.

Inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa.

Propiedades.

Es un moderno agente inhibidor reversible de la colinesterasa o acetilcolinesterasa (AChE) que es la enzima que degrada el neurotransmisor colinérgico acetilcolina (Ac) a nivel del sistema nervioso central. Es por ello que, las concentraciones de la acetilcolina a nivel de la corteza cerebral, se incrementan significativamente y al mismo tiempo se evita su degradación por las neuronas colinérgicas, aún no afectadas por esta patología degenerativa, que es la enfermedad de Alzheimer. El tratamiento con donepecilo ha mostrado mejorar las funciones cognoscitivas del paciente, pero todavía no hay evidencias definitivas de que altere el curso evolutivo de esta patología demencial, de la que la enfermedad de Alzheimer es la causa entre el 50% y el 66%. Químicamente es un derivado piperidínico que no está relacionado con los otros fármacos inhibidores de la colinesterasa como la tacrina, que es un derivado acridínico. El tratamiento a largo plazo ha mostrado sus beneficios sobre diversas funciones cognoscitivas y capacidades como memoria, atención, concentración, orientación témporo-espacial, lenguaje, praxis, comprensión, comportamiento en sus tareas habituales. Luego de su administración por vía oral el donepecilo se absorbe en forma rápida y completa en el tracto digestivo sin que sea afectado por la presencia de alimentos. Luego de una dosis única de 5mg logra un T_máx de 3,0 ± 1,4 horas, se liga en forma elevada con las proteínas plasmáticas (96%) y posee una prolongada vida media (70 horas) de eliminación sin importar la dosis, lo que permite una posología de una sola toma diaria. Tiene una farmacocinética lineal en el rango posológico de 1-10mg diarios por lo que permite aumentar la dosis y predecir la elevación de su concentración en sangre. El 15% del fármaco es biotransformado por el hígado a nivel del sistema citocromo P450, recuperándose el 57% por la orina y el 15% por las heces. El régimen posológico no requiere ser modificado en sujetos añosos ni en pacientes con disfunción hepática o renal. La eliminación se hace como droga intacta o como múltiples metabolitos (N-debencílico, glucurónido, desmetilo, etc.) de donepecilo y otros que no se han logrado identificar.

Indicaciones.

Demencia tipo Alzheimer leve o moderada.

Dosificación.

Se iniciará el tratamiento con 5mg en una única dosis administrada por la noche durante un período de 30 días. A partir de ese tiempo y según la respuesta clínica observada se emplearán 10mg también una vez por día. No existen estudios clínicos realizados con dosis superiores a los 10mg/día. Se ha detectado una disminución de los efectos beneficiosos del donepecilo con la discontinuación del tratamiento.

Reacciones adversas.

En general fueron de carácter leve y transitorias y se presentaron al inicio del tratamiento, mejorando sin necesidad de modificar la dosis. Las reacciones adversas registradas con mayor frecuencia (por lo menos en el 1% de los casos) que condujeron a la discontinuación del tratamiento en estudios clínicos controlados fueron: náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, insomnio, calambres musculares, astenia, fatiga, anorexia. En la clasificación por aparatos y sistemas las reacciones adversas poco frecuentes (incidencia entre el 0,1 y 1% de los pacientes) observadas fueron similares a las del grupo placebo y son las que se adjuntan. Las reacciones adversas fueron clasificadas por sistema y se detallaron utilizando las siguientes definiciones: reacciones adversas frecuentes (las que se observaron en por lo menos el 1% de los pacientes) y reacciones adversas infrecuentes (las que se observaron entre el 1 y el 0,1% de los pacientes). Estas reacciones adversas no necesariamente se encontraban relacionadas con el tratamiento con donepecilo y, en la mayoría de los casos, se observaron con una frecuencia similar a la observada en los pacientes tratados con placebo en los estudios controlados. Generales. Frecuentes: influenza, precordialgia, odontalgia. Infrecuentes: fiebre, edema facial periorbitario, hernia hiatal, abscesos, celulitis, escalofríos, frialdad generalizada, embotamiento, disminución de la atención. Sistema cardiovascular. Frecuentes: hipertensión, vasodilatación, fibrilación auricular, sofocos, hipotensión. Infrecuentes: angina de pecho, hipotensión postural, infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular (de primer grado), insuficiencia cardíaca congestiva, arteritis, bradicardia, enfermedad vascular periférica, taquicardia supraventricular, trombosis de las venas profundas. Aparato digestivo. Frecuentes: incontinencia, sangrado gastrointestinal, inflamación, epigastralgia. Infrecuentes: eructos, gingivitis, apetito aumentado, flatulencia, abscesos periodontales, colelitiasis, diverticulitis, sialorrea, boca seca, gastritis, colon irritable, edema de lengua, malestar epigástrico, gastroenteritis, aumento de los niveles de transaminasas, hemorroides, íleo, ictericia, melena, polidipsia, úlcera duodenal, úlcera estomacal. Sistema endocrino. Infrecuentes: diabetes mellitus, bocio. Sistema hemolinfático. Infrecuentes: anemia, trombocitemia, trombocitopenia, eosinofilia, eritrocitopenia. Trastornos metabólicos y nutricionales. Frecuentes: deshidratación. Infrecuentes: gota, hipocaliemia, aumento de CPK, hiperglucemia, aumento de peso, aumento del LDH. Aparato musculoesquelético. Frecuentes: fracturas óseas. Infrecuentes: debilidad muscular, fasciculación de los músculos de la cara. Sistema nervioso. Frecuentes: ideas delirantes, temblores, irritabilidad parestesias, tendencia a la agresión, vértigo, ataxia, aumento de la libido, inquietud, llanto anormal, nerviosismo, afasia. Infrecuentes: ACV, hemorragia intracraneana, AIT, inestabilidad emocional, neuralgias, frialdad localizada, espasmos musculares, disforia, anormalidad en la marcha, hipertonía, hipocinesia, neurodermatitis, entumecimiento localizado, paranoia, disartria, aumento de la hostilidad, disminución de la libido, melancolía, retraimiento emocional, nistagmo. Aparato respiratorio. Frecuentes: disnea, dolor de garganta, bronquitis. Infrecuentes: epistaxis, alteración en la secreción nasal, neumonía, hiperventilación, congestión pulmonar, sibilancias, hipoxia, faringitis, pleuresía, colapso pulmonar, apnea durante el sueño, ronquidos. Piel y anexos. Frecuentes: prurito, diaforesis, urticaria. Infrecuentes: dermatitis, eritema, decoloración de la piel, hiperqueratosis, alopecia, dermatitis fungosa, herpes zoster, hirsutismo, estrías, sudores nocturnos, úlceras en la piel. Sentidos especiales. Frecuentes: cataratas, irritación de los ojos, visión borrosa. Infrecuentes: xerostomía, glaucoma, otalgia, tinnitus, blefaritis, hipoacusia, hemorragia retiniana, otitis externa y media, disgeusia, hemorragia conjuntival, vértigo al movimiento, manchas oculares. Aparato genitourinario. Frecuentes: incontinencia urinaria, nicturia. Infrecuentes: disuria, hematuria, urgencia miccional, metrorragia, cistitis, enuresis, hipertrofia prostática, pielonefritis, obstrucción urinaria, fibroadenosis mamaria, enfermedad fibroquística de las mamas, mastitis, piuria, insuficiencia renal, vaginitis.

Precauciones y advertencias.

Anestesia: el donepecilo como inhibidor de la colinesterasa, probablemente exagere la relajación muscular de tipo succinilcolínico durante la anestesia. Trastornos cardiovasculares: debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden producir efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardíaca (por ejemplo, bradicardia). La posibilidad de que se produzca esta acción puede ser especialmente importante cuando se trata a pacientes con enfermedad del nódulo sinusal u otras afecciones de la conducción cardíaca supraventricular. Se han registrado casos de síncope en asociación con el uso de donepecilo. Afecciones gastrointestinales: a través de su acción primaria, los inhibidores de la colinesterasa pueden incrementar la secreción del ácido gástrico debido a su mayor actividad colinérgica. Por lo tanto, será necesario controlar muy de cerca a los pacientes bajo tratamiento con donepecilo y, en especial a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar úlceras [pacientes con antecedentes de úlcera o que reciben tratamientos concomitantes con drogas antiinflamatorias no esteroides (AINE)] con el objeto de detectar la presencia de síntomas de sangrado gastrointestinal oculto o activo. Los estudios clínicos con donepecilo no mostraron un incremento, en relación con el placebo, en la incidencia, tanto de la úlcera péptica, como del sangrado gastrointestinal. Teniendo en cuenta las propiedades farmacológicas del donepecilo, y dentro de las consecuencias previsibles, se han registrado náuseas, diarrea y vómitos. Estos efectos, parecen presentarse más frecuentemente con la dosis de 10mg diarios que con la de 5mg diarios. En la mayoría de los casos, estos efectos han sido leves y transitorios, prolongándose en algunos de los casos, de una a tres semanas y mejorando a medida que avanzaba el tratamiento con donepecilo. Trastornos genitourinarios: aunque no se ha observado en los estudios clínicos con donepecilo, los agentes colinomiméticos pueden causar retención urinaria. Afecciones neurológicas: convulsiones, se cree que los agentes colinomiméticos tienen un cierto potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, las convulsiones también pueden ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. Afecciones pulmonares: debido a sus acciones colinomiméticas los inhibidores de la colinesterasa deben ser prescriptos con cautela a pacientes con una historia de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva.

Interacciones.

Efecto del donepecilo sobre el metabolismo de otras drogas: no se han llevado a cabo estudios clínicos in vivo que determinen el efecto de donepecilo sobre la depuración de drogas metabolizadas por el sistema de citocromo CYP3A4 (por ejemplo cisapride, terfenadina) o por el CYP2D6 (por ejemplo imipramina). Sin embargo, los estudios in vitro muestran un bajo índice de unión a estas enzimas (K₁ media, alrededor de 50-130nM). Dadas las concentraciones plasmáticas terapéuticas del donepecilo (164nM), la probabilidad de que se produzca interacción es baja. Se desconoce el potencial de inducción enzimática que pueda tener el donepecilo. Efecto de otras drogas sobre el metabolismo del donepecilo: el ketoconazol y la quinidina, inhibidores de las isoenzimas CYP450, 3A4 y 2D6 respectivamente, inhiben el metabolismo del donepecilo in vitro. Los inductores de las isoenzimas CYP3A4 y 2D6 (por ejemplo fenitoína, carbamazepina, dexametasona, rifampicina y fenobarbital) podrían incrementar el índice de eliminación del donepecilo. Uso con agentes anticolinérgicos: debido a su mecanismo de acción los inhibidores de la colinesterasa presentan el potencial de interferir con la actividad de los medicamentos anticolinérgicos. Uso con agentes colinomiméticos y otros inhibidores de la colinesterasa: cuando los inhibidores de la colinesterasa se administran concurrentemente con la succinilcolina, agentes bloqueadores neuromusculares similares o agonistas colinérgicos, como el betanecol, se puede esperar un efecto sinérgico.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fármaco o a los derivados piperidínicos. Menores de 18 años. Embarazo y lactancia.

Sobredosificación.

Como es el caso con cualquier sobredosis, se deben utilizar medidas generales de mantenimiento. Las sobredosis con inhibidores de la colinesterasa pueden causar crisis colinérgicas caracterizadas por náuseas intensas, vómitos, salivación, sudoración, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. Es posible que se produzca una mayor debilidad muscular que puede causar la muerte si los músculos respiratorios se encontraran comprometidos. Tratamiento de la sobredosis: los anticolinérgicos terciarios, como la atropina, pueden usarse como antídoto para la sobredosis con donepecilo. Se recomienda la administración intravenosa de sulfato de atropina, titulado para obtener el efecto deseado: una dosis inicial de 1 a 2mg por vía IV, con dosis subsiguientes basadas en la respuesta clínica. Se han registrado respuestas atípicas en la tensión arterial y la frecuencia cardíaca cuando se administraron otros colinomiméticos conjuntamente con anticolinérgicos cuaternarios, tales como el glicopirrolato. No se sabe si el donepecilo o sus metabolitos pueden extraerse por diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración). En los animales, entre los signos de toxicidad relacionados con la dosis, se mencionan, reducción en el movimiento espontáneo, posición decúbito prono, marcha tambaleante, lagrimeo, convulsiones clónicas, depresión respiratoria, salivación, miosis, fasciculación y menor temperatura de la superficie corporal.