Fluconazol

Acción terapéutica.

Antimicótico.

Propiedades.

El fluconazol es miembro de la familia de agentes antifúngicos triazólicos; es un inhibidor potente y específico de la síntesis de esteroles en los hongos. El fluconazol, administrado tanto por vía oral como intravenosa, es activo en una variedad de infecciones fúngicas en animales. Su actividad ha sido demostrada contra micosis oportunistas, como las infecciones por Candida spp, incluso candidiasis sistémica y en animales inmunocomprometidos; por Criptococcus neoformans, incluso infecciones intracraneanas; por Microsporum spp y por Trichophyton spp. El fluconazol también ha demostrado ser activo en animales con micosis endémica, incluso infecciones por Blastomyces dermatidis, Coccidioides immitis, incluso infecciones intracraneanas, y por Histoplasma capsulatum en animales normales e inmunocomprometidos. Las propiedades farmacodinámicas de fluconazol son similares luego de la administración por vía oral o intravenosa. Es bien absorbido luego de la administración oral y los niveles plasmáticos (y la biodisponibilidad sistémica) están por encima del 90% de los obtenidos después de la administración intravenosa. La absorción oral no es afectada por la ingestión simultánea de alimentos. Las concentraciones plasmáticas pico en ayunas se producen entre 0,5 y 1,5 horas posdosis, con una vida media de eliminación plasmática de unas 30 horas. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. El 90% de los niveles plasmáticos estables se alcanzan en el cuarto o quinto día, luego de múltiples dosis administradas una vez por día. La administración de una dosis de carga (en el primer día), el doble de la dosis habitual diaria, permite que los niveles plasmáticos se aproximen al 90% de los niveles del estado estable en el segundo día. El volumen de distribución aparente se aproxima al agua corporal total. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11% a 12%). Fluconazol penetra en todos los líquidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en la saliva y en el esputo son similares a los plasmáticos. En los pacientes con meningitis fúngica los niveles de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo son de alrededor del 80% de los plasmáticos correspondientes. La vía principal de eliminación es renal; aproximadamente el 80% de la dosis administrada aparece en la orina como droga sin cambios. La depuración plasmática es proporcional a la depuración de creatinina. No existen evidencias de metabolitos circulantes. La vida media de eliminación prolongada permite la administración de una dosis única en el tratamiento de la candidiasis vaginal y una dosis diaria en el tratamiento de todas las demás indicaciones. El fluconazol es altamente específico para las enzimas fúngicas dependientes del citocromo P-450. Una dosis de 50mg diarios administrados hasta 28 días no afectó las concentraciones plasmáticas de testosterona en el hombre o las esteroides en las mujeres en edad fértil. En voluntarios sanos de sexo masculino, el fluconazol en dosis de 200 a 400mg diarios no tuvo ningún efecto clínico significativo sobre los niveles endógenos de esteroides o sobre la respuesta a la estimulación con ACTH.

Indicaciones.

Candidiasis orofaríngea, esofágica, infecciones por cándida del tracto urinario, peritonitis, y formas sistémicas de candidiasis. Meningitis criptocócica, e infecciones criptocócicas en otras localizaciones. Pueden ser tratados los pacientes inmunocompetentes, pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), con trasplante de órganos o con otras causas de inmunodepresión. Fluconazol puede ser usado como terapia de mantenimiento para prevenir la recaída de la enfermedad criptocócica en los pacientes con sida. Pueden ser tratados los pacientes con enfermedades malignas, internados en unidades de cuidado intensivo o que reciben tratamiento citotóxico o terapéutica inmunosupresora, como también aquellos que presentan factores predisponentes para la infección candidiásica.

Dosificación.

La dosis diaria de fluconazol debería ajustarse según la naturaleza y severidad de la infección fúngica. La mayoría de los casos de candidiasis vaginal responden a una terapia de dosis única. La terapéutica para aquellos tipos de infecciones que requieren tratamiento con dosis múltiples debiera continuarse hasta que los parámetros clínicos y las pruebas de laboratorio indiquen que la infección fúngica activa ha desaparecido. Un período inadecuado de tratamiento puede llevar a una recurrencia de la infección activa. Los pacientes con sida y meningitis criptocócica o candidiasis orofaríngea recurrente por lo general requieren terapia de mantenimiento para evitar la recaída. Adultos: en la meningitis criptocócica y en las infecciones criptocócicas de otros parénquimas, la dosis habitual es de 400mg en el primer día, seguidos por 200mg a 400mg una vez por día. La duración del tratamiento de infecciones criptocócicas dependerá de la respuesta clínica y micológica, pero el de las meningitis criptocócicas es en general de 6 a 8 semanas. Prevención de las recaídas de las meningitis criptocócicas en pacientes con sida: después de haber recibido un curso completo de terapéutica primaria, el fluconazol puede ser administrado indefinidamente en una dosis diaria de 200mg. En la candidemia, candidiasis diseminada y otras infecciones candidiásicas invasoras, la dosis habitual es de 400mg el primer día seguidos por 200mg diarios. Con dependencia de la respuesta clínica, esta dosis puede incrementarse a 400mg diarios. La duración del tratamiento estará basada en la respuesta clínica del paciente. En la candidiasis orofaríngea la dosis habitual es de 50mg una vez por día, durante 7 a 14 días. Si fuera necesario, el tratamiento puede prolongarse en pacientes con compromiso inmunitario severo. En la candidiasis atrófica (asociada con dentaduras postizas), la dosis habitual es de 50mg una vez al día durante 14 días, administrada simultáneamente con medidas antisépticas locales en la dentadura. En otras infecciones candidiásicas en mucosas (excepto candidiasis vaginal), por ej., esofagitis, candiduria y candidiasis mucocutánea, la dosis habitual efectiva es de 50mg diarios administrados durante 14 a 30 días. En los casos inusitadamente difíciles de tratar de infecciones candidiásicas mucosas, la dosis puede ser incrementada a 100mg por día. En la candidiasis vaginal debe administrarse 150mg de fluconazol como dosis oral única. Prevención de las infecciones fúngicas en pacientes con enfermedades malignas: la dosis debe ser de 50mg administrada una vez por día, mientras el paciente está en riesgo de infectarse como consecuencia de la quimioterapia citotóxica o de la radioterapia. Para dermatomicosis, incluso tinea del cuerpo, del pie, crural o infecciones por cándida, la dosis recomendada es 150mg, una vez por semana. La duración del tratamiento es normalmente de 2 a 4 semanas, pero la tinea pedis puede requerir hasta 6 semanas. Para pitiriasis versicolor, la dosis recomendada es de 50mg/día, durante 2 a 4 semanas. Niños: a pesar de no recomendarse el uso de fluconazol en niños menores de 16 años, como se cita en la sección Precauciones y advertencias, cuando el médico considere que su uso es imperativo, se recomiendan las siguientes dosis diarias para niños de 1 año o mayores con función renal normal: 1 a 2mg/kg para infecciones candidiásicas superficiales y 3 a 6mg/kg para infecciones candidiásicas/criptocócicas sistémicas. Estas recomendaciones se aproximan a las dosis usadas en adultos sobre la base de mg/kg. Sin embargo, datos preliminares en niños entre 5 y 13 años indican que la eliminación de fluconazol puede ser más veloz que en adultos. Por lo tanto, para infecciones serias o con compromiso de la vida, pueden requerirse dosis diarias más altas. La dosis máxima aprobada en adultos no debe exceder de 400mg. Para niños con función renal deficiente la dosis diaria deberá ser reducida de acuerdo con las instrucciones dadas para los adultos, con dependencia del grado de deficiencia renal. Ancianos: si no existen evidencias de insuficiencia renal, se deben adoptar las dosis normales recomendadas. Para pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina < 40ml/min) el esquema de las dosis debe ajustarse como se describe a continuación. Pacientes con insuficiencia renal: fluconazol se excreta predominantemente por la orina como droga sin cambios. No es necesario ningún ajuste en las terapias con dosis única. En los tratamientos con dosis múltiples, en pacientes con insuficiencia renal, las dosis normales deben ser administradas en los días 1 y 2 del tratamiento y luego los intervalos de las dosis o la dosis diaria deben modificarse de acuerdo con el clearance de creatinina según: clearance de creatinina entre 21-40ml/min, intervalo de dosis de 48 horas; clearance de creatinina entre 10-20ml/min, intervalo de dosis de 72 horas; pacientes en diálisis regular, una dosis luego de cada sesión de diálisis.

Reacciones adversas.

Náuseas, dolor abdominal, diarrea y flatulencia. Erupciones. Algunos pacientes, en particular aquellos con severas enfermedades subyacentes, como sida o cáncer, presentaron cambios en las funciones renales y en las pruebas hematológicas se observaron anormalidades hepáticas. Los pacientes con sida son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas severas con muchas drogas; un número pequeño de pacientes con sida las desarrolló cuando recibió fluconazol en forma simultánea con otros agentes conocidos por provocar exfoliación severa. Si se desarrolla erupción cutánea en un paciente tratado por una infección fúngica superficial que es considerado atribuible al fluconazol, debe evitarse toda terapéutica posterior con este agente. Los pacientes con infecciones fúngicas invasoras/sistémicas que desarrollen erupción cutánea deben ser monitoreados muy de cerca y suspender la terapia con fluconazol si aparecen lesiones ampollares o si se desarrolla un eritema multiforme. En raras ocasiones se ha informado anafilaxia.

Precauciones y advertencias.

Al no existir pruebas concluyentes se recomienda no usar en mujeres embarazadas a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto. El amamantamiento debe suspenderse. La seguridad y eficacia de la droga en niños no ha sido establecida. Se han descripto casos muy raros de necrosis hepática en hallazgos post mortem. Estos pacientes recibían medicación simultánea múltiple (algunos fármacos eran potencialmente hepatotóxicos), y tenían enfermedades concurrentes que podrían haber causado la necrosis hepática. En consecuencia, debido a que una relación causal con fluconazol no puede ser excluida, en aquellos pacientes en los cuales se produce un aumento significativo de las enzimas hepáticas debe ser evaluada la relación riesgo-beneficio del tratamiento continuado. Estudios en animales han señalado que fluconazol puede desarrollar efectos carcinogénicos; sin embargo, esto no se ha comprobado en seres humanos.

Interacciones.

Interacciones de la droga: el fluconazol incrementaría el tiempo de protrombina luego de la administración de anticoagulantes warfarínicos; se recomienda un cuidadoso monitoreo del tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos. El fluconazol prolonga la vida media en plasma de las sulfonilureas orales administradas en forma simultánea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Fluconazol y las sulfonilureas orales pueden ser coadministrados en pacientes diabéticos, pero debe tenerse en cuenta la posibilidad de un episodio de hipoglucemia. En un estudio de interacción farmacocinética, la coadministración de hidroclorotiazida en dosis múltiples, en voluntarios sanos que recibieron fluconazol, incrementó las concentraciones plasmáticas de éste en un 40%. La administración conjunta de fluconazol y fenitoína puede incrementar los niveles de ésta a un grado clínicamente significativo; si es necesario administrar ambas drogas en conjunto, los niveles de fenitoína deben ser monitoreados y su dosis ajustada para mantener los niveles terapéuticos. La administración conjunta de fluconazol y rifampicina da como resultado una disminución del 25% en el área bajo la curva y una vida media más corta (acortada en un 20%). En los pacientes que reciben en forma simultánea rifampicina se debe considerar un aumento en la dosis de fluconazol. Se recomienda el monitoreo de la concentración plasmática de ciclosporina en pacientes que reciben fluconazol. Los pacientes que reciben altas dosis de teofilina o aquellos que se encuentran en riesgo de toxicidad por esta causa deben ser observados por si presentan signos de toxicidad con teofilina, mientras estén recibiendo fluconazol, y modificar apropiadamente la terapia si se presentan signos de toxicidad.

Contraindicaciones.

No debe ser usado en los pacientes con conocida sensibilidad a la droga o a los compuestos azólicos relacionados.

Sobredosificación.

Ante una sobredosis puede ser adecuado el tratamiento sintomático (con medidas de sostén y lavado gástrico si fuera necesario). El fluconazol es excretado principalmente por la orina; una diuresis forzada tal vez provocaría un incremento del promedio de eliminación. Una sesión de hemodiálisis de tres horas disminuye los niveles en plasma en alrededor de 50%.