Fosamprenavir cálcico

Acción terapéutica.

Antiviral.

Propiedades.

Es el profármaco del amprenavir, un inhibidor de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia adquirida (HIV). Una vez administrada se convierte rápidamente en amprenavir por las fosfatasas celulares y se une al sitio activo de la proteasa del HIV-1 previniendo el procesamiento de la poliproteína precursora de Gag y Gag-pol, lo cual lleva a la formación de partículas virales inmaduras. Fosamprenavir tiene muy poco efecto antiviral in vitro, debido a la escasa cantidad de amprenavir que se forma. La concentración inhibitoria 50 (IC50) oscila entre 0,012 a 0,08mM en células recientemente infectadas, mientras que es de 0,41mM en células crónicamente infectadas. Amprenavir actúa en forma sinérgica en combinación con los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa reversa (abacavir, didanosina, zidovudina) y con el inhibidor de la proteasa saquinavir, y actúa in vitro en forma aditiva con el inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa reversa nevirapina, y con los inhibidores de proteasa indinavir, lopinavir y ritonavir. Virus aislados de pacientes tratados con fosamprenavir presentan una menor susceptibilidad a amprenavir. El análisis genético de dichos aislamientos reveló la presencia de mutaciones en el gen de la proteasa viral que resulta en sustituciones aminoacídicas en varios sitios de la cadena proteica, así como también mutaciones en los sitios de clivaje de la poliproteína precursora de Gag y Gag-pol. Además, existe resistencia cruzada entre los diferentes inhibidores de proteasa del HIV-1. Luego de su administración oral, se hidroliza rápidamente a amprenavir y fosfatos inorgánicos por acción de las enzimas presentes en el epitelio gástrico; la presencia de los alimentos no afecta la biodisponibilidad de la sustancia. El tiempo de máxima concentración de amprenavir se observa luego de 1,5 a 4 horas de su administración. Se une en un 90% a proteínas plasmáticas, mayoritariamente a la a₁-glucoproteína. Es metabolizado en el hígado por el sistema del citocromo P450 3A4 (CYP3A4); los dos principales metabolitos resultan de la oxidación del tetrahidrofurano y anilina. Los metabolitos conjugados con ácido glucorónico se eliminan en orina y heces, encontrándose muy escasa cantidad de amprenavir sin modificar en orina. Amprenavir inhibe e induce la actividad de CYP3A4, pero no inhibe a las enzimas CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, o uridin-glucuronosiltransferasa (UDPGT).

Indicaciones.

En combinación con otros agentes retrovirales para la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (HIV).

Dosificación.

Fosamprenavir solo, vía oral: 1.400mg dos veces al día. Fosamprenavir, vía oral: 1.400mg una vez al día, más 200mg de ritonavir dos veces al día. Fosamprenavir, vía oral: 700mg dos veces, más 100mg de ritonavir dos veces al día. Para pacientes tratados previamente con inhibidores de proteasas, se recomienda administrar fosamprenavir 700mg dos veces al día más 100mg de ritonavir dos veces al día. En caso de administrar efavirenz, se recomienda aumentar a 300mg la dosis de ritonavir. En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada se recomienda administrar una dosis de 700mg diarios de fosamprenavir solo.

Reacciones adversas.

Las principales reacciones adversas incluyen diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, prurito, rash cutáneo, fatiga, cambios de humor, depresión, dolor de cabeza y parestesia.

Precauciones y advertencias.

Antes de comenzar la administración de fosamprenavir/ritonavir en pacientes previamente tratados con inhibidores de proteasas, se debe considerar que no hay experiencia suficiente para establecer la equivalencia clínica entre fosamprenavir/ritonavir y lopinavir/ritonavir, así como también que la administración diaria de fosamprenavir más ritonavir no está recomendada en pacientes previamente tratados con inhibidores de proteasas. Puesto que fosamprenavir es metabolizado en hígado, se recomienda administrar con precaución a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En estos casos, se requiere disminuir la dosis. Administrar con precaución a pacientes con hemofilia A y B ya que se han detectado casos de sangrado espontáneo durante el tratamiento. Los pacientes tratados con fosamprenavir pueden padecer de redistribución y/o acumulación de grasa que incluye obesidad, crecimiento de la grasa dorsocervical, depleción de grasa periférica y facial, aumento de los senos y apariencia cushingoide. Como el tratamiento con fosamprenavir más ritonavir produce aumento de los niveles de triglicéridos, se aconseja realizar en forma periódica su evaluación. Se recomienda advertir a los pacientes tratados con fosamprenavir e inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) que poseen mayor riesgo de padecer los efectos adversos de los inhibidores de PDE5 (hipotensión, cambios visuales y priapismo). Puesto que el uso de fosamprenavir modifica los niveles de etinilestradiol, no se recomienda el uso de anticonceptivos orales. El uso de fosamprenavir puede estar relacionado con la aparición o exacerbación de la diabetes mellitus, e hiperglucemia, por lo que se aconseja realizar ajustes de dosis de insulina o hipoglucemiantes orales. Se recomienda administrar con precaución a pacientes con alergia conocida a las sulfas. Estudios de carcinogénesis en animales demostraron que el uso de fosamprenavir aumenta la incidencia de adenomas hepatocelulares benignos. No administrar a mujeres embarazadas, excepto que los beneficios para la madre superen el riesgo potencial para el feto. Se aconseja suspender el amamantamiento durante el tratamiento con fosamprenavir. Administrar con precaución a pacientes mayores de 65 años.

Interacciones.

La asociación de fosamprenavir/ritonavir con sustancias antiarrítmicas (flecainida, propafenona) está contraindicada ya que aumentan las concentraciones plasmáticas de los antiarrítmicos y con ello el riesgo de efectos adversos graves (arritmias cardíacas secundarias). La asociación con derivados del ergot (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina) está contraindicada debido a la posible aparición de reacciones adversas graves por ergot como vasoespasmo periférico e isquemia en las extremidades y en otros tejidos. La administración simultánea con cisapride o pimozida está contraindicada por la posible aparición de arritmias cardíacas. La asociación con rifampina o la hierba de San Juan (hipericina) puede ocasionar pérdida de la respuesta antiviral, así como también resistencia a fosamprenavir u otra clase de inhibidores de proteasa. El uso con inhibidores de la hidroximetilglutaril coA-reductasa (lovastatín y simvastatín) se encuentra contraindicado por riesgo potencial de aparición de reacciones adversas serias, tales como miopatías incluyendo rabdomiólisis. La asociación con delavirdina produce una disminución de la actividad viral y posible resistencia a delavirdina. La administración simultánea con midazolam o triazolam está contraindicada por posible aumento de la sedación y/o de la depresión respiratoria. La asociación con efavirenz, saquinavir, nevirapina produce disminución de la concentración plasmática de amprenavir; en ningún caso se han establecido las dosis adecuadas para una correcta eficacia y seguridad de la asociación. Con respecto a efavirenz, se recomienda aumentar a 300mg la cantidad de ritonavir cuando se administra fosamprenavir/ritonavir una vez al día; no es necesario ajuste de dosis cuando fosamprenavir/ritonavir se administran dos veces al día. Hasta el momento no se han determinado las dosis apropiadas de la asociación entre fosamprenavir con indinavir o nelfinavir aunque se sabe que ambas sustancias producen aumento de la concentración plasmática de fosamprenavir. El uso simultáneo con ritonavir/lopinavir produce disminución de la concentración plasmática de fosamprenavir y lopinavir con aumento de las reacciones adversas. Administrar con precaución junto con amiodarona, lidocaína sistémica y quinidina por posible aumento de la concentración plasmática de los antiarrítmicos. Fosamprenavir aumenta la concentración plasmática de bepridil, lo cual puede ocasionar la aparición de arritmias cardíacas serias. Puesto que fosamprenavir puede modificar la concentración plasmática de warfarina, se recomienda monitorear el estado de coagulación. La carbamazepina, fenobarbital y fenitoína producen disminución del efecto farmacológico de fosamprenavir. Administrar con precaución. Fosamprenavir produce aumento de la concentración plasmática de ketoconazol e itraconazol, y por consiguiente de los efectos adversos de estas sustancias. Se recomienda disminuir la dosis de los antimicóticos y no superar los 200mg diarios en caso de administrar junto con fosamprenavir/ritonavir. Fosamprenavir ocasiona un aumento de la concentración en plasma de rifabutina con posible riesgo de neutropenia. Se recomienda realizar ajustes de dosis y recuento sanguíneo en forma semanal. Fosamprenavir produce aumento de las concentraciones plasmáticas de alprazolam, clorazepato, flurazepam y diazepam, por lo que se recomienda disminuir la dosis de las benzodiazepinas. Fosamprenavir produce aumento de las concentraciones plasmáticas de diltiazem, felodipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, verapamilo, amlodipina, nisoldipina, isradipina. Se recomienda administrar con precaución y realizar monitoreo clínico periódico. La dexametasona, los antihistamínicos H₂ y los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol) pueden reducir el efecto de fosamprenavir, ya que disminuyen su concentración plasmática. Administrar con precaución. Puesto que fosamprenavir aumenta la concentración plasmática de atorvastatina, se aconseja administrar una dosis ≤20mg/día de atorvastatina con monitoreo continuo del paciente o considerar el uso de otras estatinas como fluvastatín, pravastatín o rosuvastatina. Fosamprenavir aumenta la concentración en plasma de ciclosporina, tacrolimús y rapamicina. Administrar con precaución. Fosamprenavir disminuye la concentración plasmática de metadona, por lo que se recomienda aumentar la dosis de esta última. Fosamprenavir aumenta la concentración en plasma de etinilestradiol y noretindrona. Administrar con precaución. Fosamprenavir aumenta la concentración plasmática de sildenafil y vardenafil, produciendo mayor riesgo de aparición de efectos adversos, tales como hipotensión, cambios en la visión y priapismo. Administrar con precaución y reducir la dosis de sildenafil a 25mg cada 48 horas y de vardenafil no mayor a 2,5mg cada 24 horas. En caso de administrar fosamprenavir/ritonavir la dosis de vardenafil no debe ser superior a 2,5mg cada 72 horas. Fosamprenavir aumenta la concentración plasmática de amitriptilina y imipramina. Administrar con precaución.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a fosamprenavir y en pacientes bajo tratamiento con las siguientes sustancias: dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina, cisapride, pimozida, midazolam y triazolam. En caso que fosamprenavir se asocie con ritonavir, está contraindicado el uso de los antiarrítmicos flecainida y propafenona. Insuficiencia hepática severa.