Galantamina

Acción terapéutica.

Tratamiento de la demencia tipo Alzheimer de grado leve o moderado.

Propiedades.

Se trata de un alcaloide natural derivado del Galantus nivalis que posee propiedades inhibidoras sobre la colinesterasa, por lo cual aumentan los niveles del neurotransmisor colinérgico acetilcolina. También se ha señalado como parte de su mecanismo íntimo de acción la modulación alostérica positiva sobre los receptores nicotínicos pre y postsinápticos de las neuronas colinérgicas utilizando un camino diferente al de la acetilcolina. Cuando la galantamina y la acetilcolina se fijan a sus respectivos receptores la respuesta colinérgica aumenta (modulación alostérica positiva). La galantamina se absorbe rápida y completamente luego de la administración oral produciéndose la concentración pico en aproximadamente una hora, siendo la biodisponibilidad de alrededor del 90%. La tasa de absorción es retardada por los alimentos aunque la magnitud de la absorción no se ve afectada. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente un 18% en concentraciones terapéuticas. En sangre se distribuye principalmente en células sanguíneas (alrededor del 53%). La galantamina no aparece como un inhibidor significativo del sistema microsomal hepático de la CYP450; sin embargo, es parcialmente metabolizada a través de este sistema. No hay una vía metabólica que aparezca como predominante, existiendo varias, y la excreción se realiza a nivel renal. Las isoenzimas hepáticas CYP2D6 y CYP3A4 están involucradas en la formación de los metabolitos O-desmetilgalantamina y N-oxidogalantamina, respectivamente. La O-desmetilación mediada por la CYP2D6 es mayor para los metabolizadores grandes de la CYP2D6 que para los metabolizadores "pobres", existiendo un 25% de decremento en el clearance para el segundo grupo. Sin embargo, no suelen ser necesarios ajustes de dosis para el grupo de metabolizadores "pobres" entendido como tal, puesto que la posología implica un ajuste para cada individuo, según la tolerancia. La vida media de eliminación es de aproximadamente 7 horas. Un 20% se excreta a través de los riñones en 24 horas.

Indicaciones.

Demencia tipo Alzheimer de grado leve o moderado.

Dosificación.

La administración se realizará asociada a alimentos para minimizar los efectos secundarios; en dos tomas, preferentemente con las comidas de la mañana y de la noche. La dosis de comienzo será de 4mg vía oral dos veces al día. Si esta dosis es bien tolerada, luego de un mínimo de 4 semanas se podrá incrementar a 8mg dos veces al día. Un incremento subsecuente a 12mg dos veces al día puede ser considerado luego de 4 semanas de haber mantenido la dosis anterior, si ésta ha sido bien tolerada (el beneficio de los 24mg/día vs. 16mg/día en los ensayos clínicos no fue estadísticamente significativo, aunque podría determinar un beneficio adicional para algunos pacientes). Las dosis mayores de 24mg se asociaron con una mayor incidencia de intolerancia a la droga y abandonos y no agregaron efectos terapéuticos beneficiosos; por lo que se considera la dosis de 24mg/día como la dosis máxima recomendada, tanto para adultos como para ancianos. Para alcanzar el máximo efecto terapéutico se deberá mantener a los pacientes en la mencionada dosis máxima recomendada, o bien, en la máxima dosis adecuadamente tolerada por debajo de ésta. Si el tratamiento se interrumpiere por varios días, puede reiniciarse con 4mg dos veces el día y se incrementará progresivamente.

Efectos secundarios.

Los síntomas gastrointestinales son los más frecuentes: dolor abdominal (5%), diarrea (hasta 12%), dispepsia (5%), náuseas (13%), vómitos (6%). La mayoría de estos efectos adversos ocurrieron durante el período de incremento de dosis. Los pacientes portadores de Alzheimer y otro tipo de demencias suelen adelgazar. Se ha asociado a los inhibidores de la colinesterasa con anorexia y pérdida de peso. Se comprobó anorexia en 7% a 9%, y adelgazamiento en aproximadamente un 5% de los individuos tratados en los ensayos clínicos, lo que constituye una frecuencia doble a la del placebo. Los efectos reportados a nivel del sistema nervioso central incluyen: mareos (9%), cefalea (8%) y temblor (3%). Los eventos psiquiátricos fueron: depresión (7%), fatiga (5%), insomnio (5%), somnolencia (4%). Los usuarios deben ser informados sobre tener cautela cuando conduzcan vehículos, utilicen maquinaria o realicen tareas que requieran alerta mental hasta valorar correctamente el efecto de la medicación. El incremento en el tono vagal puede producir hipotensión, bradicardia o síncope (2%).

Precauciones y advertencias.

Hipersensibilidad a la droga. Por su mecanismo de acción los inhibidores de la colinesterasa pueden interferir la actividad de los anticolinérgicos, y viceversa. El AUC y la vida media de la galantamina se incrementan en aproximadamente un 30% en aquellos individuos con insuficiencia hepática moderada o severa. Se recomienda no usar en pacientes con clearance de creatinina menor de 9ml/minuto. Los mareos y la somnolencia pueden ocurrir durante el tratamiento con galantamina, por lo que se aconseja no participar en tareas que requieran vigilancia o alerta, como manejo de maquinaria o conducción de vehículos. Debido a los efectos colinérgicos la galantamina puede exacerbar los cuadros intestinales agudos. Se utilizará con precaución en pacientes con asma, EPOC y otras enfermedades pulmonares obstructivas. Se recomienda cautela en pacientes con cardiopatías, como en la enfermedad del nódulo sinusal, arritmias o alteraciones de la conducción (bloqueo sinoauricular, bloqueo AV o bradicardia). En la enfermedad de Alzheimer los colinérgicos pueden inducir o exacerbar convulsiones, lo mismo que en pacientes predispuestos a convulsiones (por ej.: traumatismo de cráneo, aumento de la presión intracraneana, alteraciones metabólicas). La galantamina puede exacerbar los síntomas de la enfermedad de Parkinson y, como es un inhibidor de la acetilcolinesterasa, puede aumentar la relajación muscular bajo anestesia durante la cirugía y podría generar una depresión respiratoria por prolongación del bloqueo neuromuscular. Utilización durante el embarazo y la lactancia: no se ha establecido su seguridad.

Interacciones.

Asociada con otros inhibidores de la colinesterasa (donepecilo, rivastigmina, tacrina) puede producir efectos aditivos, lo mismo que con parasimpaticomiméticos como el betanecol. Las drogas que tienen propiedades anticolinérgicas -como amantadina, amoxapina, clozapina, ciclobenzaprina, difenoxilato, disopiramida, bloqueadores H₁ sedativos, maprotilina, meclizina, mirtazapina, molindone, olanzapina, orfenadrina, fenotiazinas, prociclidina, quetiapina y antidepresivos tricíclicos- pueden interferir la actividad de los inhibidores de la colinesterasa. El incremento del tono vagal inducido por algunos inhibidores de la colinesterasa puede producir bradicardia, hipotensión o síncope, que pueden hacerse más evidentes cuando son administrados en forma conjunta con otras drogas bradicardizantes como la digoxina y los betabloqueantes. Los anestésicos locales pueden antagonizar los efectos de los inhibidores de la colinesterasa como la galantamina, por inhibición de la neurotransmisión en el musculoesquelético. Los AINE pueden causar efectos gastrointestinales aditivos cuando son administrados en forma conjunta con los inhibidores de la colinesterasa. La galantamina se metaboliza, al menos parcialmente, a través del sistema microsomal hepático CYP450. Su biodisponibilidad aumenta en aproximadamente un 40% cuando se administra junto con el inhibidor de CYP2D6 y 3A4, paroxetina. Otros inhibidores de la CYP2D6 que potencialmente pueden afectar la tolerancia de la galantamina por aumento de su biodisponibilidad incluyen: amiodarona, etanol, fluoxetina, quinidina, ritonavir y terbinafina. En los estudios de interacción de drogas en seres humanos la cimetidina incrementó la biodisponibilidad de galantamina en un 16%, mientras que la ranitidina no tuvo efectos en su farmacocinética. La CYP3A4 es parcialmente responsable del metabolismo de la galantamina y la biodisponibilidad de ésta incrementa en un 30% cuando se administra en forma conjunta con ketoconazol y en un 12% con eritromicina, ambos inhibidores de la mencionada isoenzima. Otros inhibidores de la CYP3A4 que potencialmente incrementan los niveles plasmáticos de la galantamina incluyen: amiodarona, antirretrovirales, inhibidores de proteasa, antifúngicos azoles sistémicos, cimetidina, diltiazem, fluoxetina, fluoxamina, imatinib, STI-571, algunos macrólidos (claritromicina y troleandomicina), nefazodona, quinina, verapamilo y zafirlukast. Los inhibidores de la recaptación de serotonina (sertralina y paroxetina), son inhibidores menores de la CYP3A4. Dado el metabolismo parcial a través de la isoenzima CYP3A4, su efectividad puede reducirse teóricamente con el uso concomitante de inductores de esta isoenzima, como los barbitúricos, la carbamazepina, fosfofenitoína, fenitoína, Hiperycum perforatum, oxcarbamazepina, pioglitazona, rifabutina, rifampina, rifapentina y troglitazona.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la droga o a otros agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa (donepecilo, tacrina, rivastigmina). Embarazo y lactancia. Insuficiencia hepática o renal severa. Enfermedad ulcerosa gastroduodenal activa.

Sobredosificación.

Además de la miorrelajación y las fasciculaciones se podrán apreciar otros signos de acción colinérgica como: náuseas, vómitos, dolores abdominales, sialorrea, lagrimeo, micción, defecación, transpiración, bradicardia, hipotensión, broncospasmo, aumento de las secreciones respiratorias, depresión respiratoria, shock y convulsiones. Se puede utilizar atropina como un antídoto de la sobredosis de galantamina.