Gefitinib

Acción terapéutica.

Antineoplásico.

Propiedades.

El mecanismo de acción de gefitinib es aún desconocido. Hasta el momento, se sabe que inhibe la fosforilación de numerosas tirosina-quinasas intracelulares asociadas a receptores de la superficie de las células. Una de las quinasas involucradas es la que se encuentra acoplada al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TK), el cual está presente tanto en células normales como en tumorales. Después de su administración por vía oral, se absorbe lentamente en el tracto gastrointestinal. Su biodisponibilidad es del 60%, y no se modifica significativamente por los alimentos. Gefitinib sufre un importante metabolismo hepático, principalmente por la enzima CYP3A4. En plasma, se han identificado cinco metabolitos pero sólo el gefitinib o-desmetilado tiene actividad farmacológica. La eliminación se realiza por heces (aproximadamente 86%), con una leve excreción de la sustancia intacta y sus metabolitos por vía renal (4%). Estudios en microsomas de hígado humano demostraron que gefitinib no inhibe la actividad de las enzimas CYP1A2, CYP2C9 y CYP3A4; a dosis muy elevadas inhibe a las enzimas CYP2C19 y CYP2D6.

Indicaciones.

Cáncer de pulmón de células pequeñas sin respuesta a la quimioterapia por docetaxel o cisplatino.

Dosificación.

Dosis usual: vía oral, 250mg por día.

Reacciones adversas.

Las principales reacciones adversas incluyen diarrea, rash, acné, sequedad bucal, náuseas y vómitos. Menos frecuentemente se observa prurito, anorexia, astenia y pérdida de peso. Raramente edema periferal, ambliopía, rash vesículo-bulboso y ulceraciones bucales.

Precauciones y advertencias.

Durante el tratamiento se han reportado casos de neumonía intersticial, neumonitis y alveolitis aguda con tos y fiebre. En caso de aparición o empeoramiento de estos síntomas, se recomienda suspender la administración. Se aconseja realizar un monitoreo frecuente de la función hepática ya que se observa un aumento asintomático de las transaminasas durante el tratamiento. Durante el tratamiento se han reportado casos de dolor ocular, erosión o úlcera corneal, algunas veces asociado crecimiento aberrante de las pestañas, pancreatitis, afinamiento de la membrana corneal, hemorragia e isquemia ocular, necrólisis tóxica epidérmica, eritema multiforme y reacciones alérgicas. No administrar a mujeres en período de amamantamiento, embarazadas o pacientes pediátricos. Estudios in vitro (ensayos en bacterias, linfoma murino y linfocitos humanos), e in vivo (ensayo de micronúcleos de rata) han demostrado que gefitinib no posee efecto genotóxico.

Interacciones.

Las sustancias inductoras de CYP3A4 (rifampicina, fenitoína) aumentan el metabolismo de gefitinib y disminuyen su concentración plasmática, por ello se aconseja incrementar la dosis a 500mg, excepto que se observen efectos adversos. Puesto que se han reportado casos de hemorragia durante el tratamiento con gefitinib y warfarina, se recomienda realizar controles periódicos de la coagulación. Las sustancias que inhiben la actividad de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol) disminuyen el metabolismo y aumentan la concentración en sangre de gefitinib. En caso de administración conjunta, se recomienda administrar con precaución y controlar al paciente por posible aparición de efectos adversos por gefitinib. Las sustancias que aumentan significativamente el pH gástrico (ranitidina, cimetidina) disminuyen la concentración plasmática de gefitinib. Gefitinib aumenta la concentración plasmática de metoprolol, sustrato de la enzima CYP2D6.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fármaco.

Sobredosificación.

Pacientes tratados con dosis superiores a la recomendada padecieron reacciones adversas serias, incluyendo diarrea y rash cutáneo. El tratamiento a seguir es sintomático.