Mirtazapina

Acción terapéutica.

Antidepresivo.

Propiedades.

Es un antidepresivo que posee una estructura química tetracíclica y pertenece al grupo de compuestos piperazano-azepina. Su designación química es 1,2,3,4,10,14b-hexahidro-2-metilpirazino [2,1-a] pirido [2,3-c] benzazepina. Su mecanismo de acción no se conoce. Estudios preclínicos sugieren que la mirtazapina aumenta la actividad noradrenérgica y serotoninérgica central, logra este efecto actuando como antagonista de los autorreceptores y heterorreceptores inhibitorios a₂ adrenérgicos centrales. Además, es un antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT₂ y 5-HT₃, pero no posee afinidad por los receptores 5-HT_1A y 5-HT_1B. La mirtazapina actúa como antagonista de los receptores de histamina (H₁), lo cual explica los efectos sedativos que posee esta droga. Es un antagonista moderado de los receptores a₁ adrenérgicos periféricos, hecho que explica la hipotensión ortostática que se observa ocasionalmente con el uso de mirtazapina. También es un antagonista moderado de los receptores muscarínicos, propiedad que da cuenta de la relativa baja incidencia de efectos anticolinérgicos asociados a su uso. La mirtazapina se absorbe en forma rápida y completa por el tracto gastrointestinal y tiene una vida media de 20h a 40h. La máxima concentración plasmática se alcanza a las 2h luego de su administración oral. La presencia de alimentos en el estómago ejerce muy bajo efecto sobre la absorción de la droga, por lo que no es necesario un ajuste de dosis. La mirtazapina se une aproximadamente en un 85% a proteínas plasmáticas, sobre un rango de concentración de 0,01mg/ml a 10mg/ml. Es ampliamente metabolizada por desmetilación e hidroxilación seguido de conjugación con ácido glucurónico. Estudios in vitro demostraron que las principales enzimas hepáticas involucradas en la biotransfomación de la mirtazapina son los citocromos 2D6, 1A2 y 3A. Algunos de los metabolitos no conjugados poseen actividad farmacológica, pero se encuentran en plasma a muy bajas dosis. La mirtazapina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 50%. Se elimina principalmente (75%) por vía urinaria y en menor medida (15%) por vía fecal.

Indicaciones.

Tratamiento de desórdenes depresivos mayores.

Dosificación.

Dosis inicial recomendada: 15mg por día, administrados como dosis única, preferentemente por la noche. Las dosis efectivas de mantenimiento oscilan entre 15mg y 45mg por día. Puesto que la vida media de eliminación es de 20h a 40h, se recomienda no realizar cambios de dosis a intervalos menores a 1 o 2 semanas a fin de permitir la evaluación de la respuesta terapéutica a una dosis dada.

Reacciones adversas.

Las principales reacciones adversas (incidencia mayor de 1%) incluyen somnolencia, náuseas, aumento de apetito y de peso corporal, mareo, astenia, síndrome gripal, dolor de espalda, boca seca, constipación, edema, mialgia, sueño alterado, pensamientos anormales, temor, confusión, disnea y cambios en la frecuencia urinaria.

Precauciones y advertencias.

Puesto que la eliminación de mirtazapina se encuentra disminuida en pacientes ancianos mayores de 65 años (aproximadamente 40% en hombres y 10% en mujeres), se recomienda administrar con precaución y realizar control de la dosis empleada. La seguridad y eficacia de mirtazapina no han sido establecidas en pacientes pediátricos, por lo que se aconseja no administrar. Se recomienda emplear con precaución a pacientes con falla renal moderada a severa ya que en estos sujetos disminuye en forma significativa la eliminación de mirtazapina. Se aconseja administrar con precaución a pacientes con falla hepática ya que su eliminación disminuye aproximadamente un 30% en estos pacientes comparado con sujetos normales. En caso de fiebre, dolor de garganta, estomatitis y disminución en el recuento de glóbulos blancos, se recomienda suspender inmediatamente la administración de mirtazapina. Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de prestar particular atención a la aparición de síntomas que sugieran una posible infección, la cual puede estar relacionada con un potencial riesgo de desarrollo de agranulocitosis. Se recomienda administrar con precaución en pacientes con historia previa de manía/hipomanía. La mirtazapina debe ser empleada con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares, las cuales puedan empeorar por hipotensión (historia de infarto de miocardio, angina, ataque isquémico) o condiciones que predispongan a padecer hipotensión (deshidratación, hipovolemia, tratamiento con drogas antihipertensivas). Estudios realizados en ratas con dosis que superan 12 a 20 veces las recomendadas en seres humanos mostraron un aumento en la incidencia de adenoma hepatocelular y carcinoma en machos, y adenoma hepatocelular y adenoma folicular tiroideo/cistadenoma en hembras. La relevancia de estos hallazgos sobre el posible potencial carcinogénico en seres humanos se desconoce. La mirtazapina no es mutagénica ni clastogénica ya que no induce daño del DNA determinado en varias pruebas: test de Ames, ensayo de mutación genómica in vitro en células de hámster V79, ensayo in vitro de intercambio de cromátides hermanos en cultivo de linfocitos de conejo, test in vivo de micronúcleos de médula ósea de rata, ensayo in vitro en células HeLa de síntesis anormal de DNA. Estudios en ratas demostraron que la mirtazapina administrada a dosis 20 veces superiores a la dosis recomendada en seres humanos no afectó el apareamiento ni la concepción, pero sí se produjo una interrupción en el ciclo estrual a dosis 3 veces superiores a la humana y se registraron pérdidas preimplantación. Se recomienda no administrar a mujeres embarazadas o en período de lactancia salvo que los beneficios superen los potenciales riesgos para el feto o bebé. Se ha reportado un agravamiento de la depresión, ideación suicida y potencialidad de suicidio en pacientes de cualquier edad que se encuentran bajo tratamiento con medicación antidepresiva tal como: bupropion, citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, mirtazapina, nefazodona, paroxetina, sertralina y venlafaxina. Ante la aparición en pacientes medicados con antidepresivos por depresión mayor o por otras causas tanto psiquiátricas como no psiquiátricas de: agitación, irritabilidad, ansiedad, intranquilidad, insomnio, hostilidad, ataque de pánico, acatisia, hipomanía y manía, se aconseja el monitoreo cercano por parte del médico así como de los familiares dado que podría considerarse la necesidad de suspensión del tratamiento, para lo cual se debe tener en cuenta que la disminución paulatina de la dosis deberá ser gradual, así como la más rápida posible, ya que podría asociarse a síntomas relacionados con la discontinuación abrupta de dichos medicamentos.

Interacciones.

Se han reportado serias y hasta fatales reacciones adversas (náuseas, vómitos, mareos, temblor, rigidez, rubor, diaforesis, hipertermia, inestabilidad autonómica con rápidas fluctuaciones en los signos vitales, ataques y cambios mentales que oscilan entre agitación y coma) en aquellos pacientes que reciben drogas para el tratamiento de desórdenes depresivos mayores e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y en aquellos que recientemente descontinuaron el uso de drogas antidepresivas y comenzaron el tratamiento con IMAO. A pesar de la ausencia de datos referidos a la asociación de mirtazapina e IMAO, se recomienda que aquélla no se administre concomitantemente con IMAO o dentro de los 14 días de inicio o discontinuidad en su uso de IMAO. La ingesta de alcohol debe suspenderse durante el tratamiento con mirtazapina debido a que la destreza motora y cognitiva disminuye en forma aditiva con el uso concomitante de ambas sustancias. El uso simultáneo de mirtazapina y diazepam reduce en forma aditiva la destreza motora y cognitiva de los pacientes. Se recomienda administrar con precaución.

Contraindicaciones.

La mirtazapina está contraindicada en casos de hipersensibilidad a la droga. Se encuentra contraindicado a menores de 18 años de edad.

Sobredosificación.

Los síntomas y signos observados por sobredosis con mirtazapina incluyen desorientación, taquicardia, somnolencia y falla en la memoria. En caso de sobredosis, se recomienda asegurar una adecuada oxigenación y ventilación del paciente, controlar los signos vitales y el ritmo cardíaco, y aplicar medidas generales de soporte. No se recomienda la inducción del vómito. Si la ingestión es reciente y se puede asegurar una correcta protección de las vías aéreas, se puede realizar un lavado gástrico con un tubo orogástrico adecuado. El carbón activado también puede ser utilizado. No hay antídotos específicos para la mirtazapina.