Pemetrexed

Acción terapéutica.

Antineoplásico.

Propiedades.

Es un antifolato que contiene en su estructura un anillo pirrolpirimidina y ejerce su actividad antineoplásica por inhibición de los procesos metabólicos dependientes de folato, esenciales para la replicación celular. Estudios in vitro han demostrado que pemetrexed inhibe la actividad de las enzimas involucradas en la biosíntesis de novo de los nucleótidos timidina y purina, tales como la timidilato sintetasa (TS), dihidrofolato reductasa (DHFR) y glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT). Pemetrexed ingresa a la célula a través del transportador de folato reducido y por proteínas de unión de folato presentes en la membrana plasmática. En el interior de la célula, se convierte en forma de poliglutamato por la enzima folil poliglutamato sintetasa. De esta forma, la sustancia es retenida dentro de la célula para ejercer su actividad antineoplásica. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y de la concentración, y ocurre en la célula tumoral y en menor medida, en las células normales. Los metabolitos poliglutamados tienen una vida media intracelular mayor, lo que permite extender la acción de la droga en las células tumorales. Estudios preclínicos han demostrado que pemetrexed inhibe el crecimiento in vitro de líneas celulares de mesotelioma y que esta actividad se sinergiza en presencia de cisplatino. Pemetrexed es administrado por vía endovenosa. Luego de 24 horas de su administración, el 70 al 80% de la sustancia sin modificar es eliminado a través de orina por filtración glomerular y secreción tubular. La vida media de eliminación es de 3,5 horas en pacientes sin falla renal. Se une en un 80% a proteínas plasmáticas. Su farmacocinética es similar en pacientes entre 26 y 80 años. Hasta el momento, no se han realizado estudios en pacientes pediátricos, ni en aquellos que padecen enfermedades hepáticas. El aclaramiento de pemetrexed es menor en pacientes con alteraciones renales, por lo que se requiere ajuste de dosis.

Indicaciones.

Mesotelioma pleural maligno en combinación con cisplatino.

Dosificación.

La dosis usual como monoterapia es 500mg/m² corporal en una infusión endovenosa (10 minutos) el día 1 de cada ciclo de 21 días. Cuando se asocia con cisplatino la dosis es 500/m² corporal, en infusión endovenosa (10 minutos) el día 1 de cada ciclo de 21 días. La dosis de cisplatino es 75mg/m² corporal por infusión endovenosa (30 minutos) luego de administrado el pemetrexed.

Reacciones adversas.

Las principales reacciones adversas incluyen neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia y rash cutáneo. Menos frecuentemente se observa elevación de creatinina, fatiga, fiebre, trombosis, embolismo, náuseas, vómitos, constipación, anorexia, estomatitis, faringitis, diarrea, deshidratación, disfagia, esofagitis, odinofagia, disnea, dolor de pecho, neuropatía, alteración del carácter, depresión, infección. Raramente falla renal y reacciones alérgicas.

Precauciones y advertencias.

Pemetrexed es principalmente eliminado sin modificar por excreción renal. No es necesario ajuste de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina ≥45ml/min; se recomienda no administrar a pacientes con aclaramiento de creatinina < 45ml/min. Pemetrexed produce aplasia medular, la cual se manifiesta con neutropenia, trombocitopenia y anemia. Es por ello que se recomienda realizar el recuento de neutrófilos y de plaquetas antes de comenzar un nuevo ciclo de administración. Los ajustes de dosis se realizan en base a los resultados obtenidos en dichos estudios hematológicos. Los pacientes no deben ser tratados si el recuento de neutrófilos no es ≥1.500 células/mm³, el recuento de plaquetas ≥100.000 células/mm³ y el aclaramiento de creatinina ≥45ml/min. La toxicidad hematológica disminuye en pacientes tratados con ácido fólico y suplementos de vitamina B₁₂. El rash cutáneo observado en pacientes tratados disminuye considerablemente con el uso concomitante de corticoides. Administrar con precaución en combinación con ibuprofeno (dosis de 400mg) a pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina ≥80ml/min). Evitar el uso de antiinflamatorios no esteroides de corta vida media de eliminación desde dos días antes, el día y hasta dos días después de la administración de pemetrexed. Pemetrexed posee efectos fetotóxicos y teratogénicos en animales, por lo que se recomienda no administrar a mujeres embarazadas. Puesto que se desconoce si es excretado a leche materna, se aconseja discontinuar el amamantamiento en caso de tratamiento con esta sustancia. No se ha establecido su seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. Hasta el momento, no se han realizado estudios para evaluar su potencial carcinogénico. Estudios en animales han demostrado que reduce la fertilidad, produce hipospermia y atrofia testicular. Pemetrexed fue clastogénico en un ensayo de micronúcleos de médula ósea murina pero no fue mutagénico en varios estudios in vitro (test de Ames, ensayo con células CHO).

Interacciones.

Su farmacocinética no se ve afectada por el uso concomitante de cisplatino, ácido fólico, vitamina B₁₂, ácido acetilsalicílico e ibuprofeno. Por su parte, la farmacocinética de cisplatino no se modifica por pemetrexed. La administración concomitante con sustancias nefrotóxicas o aquellas que se eliminan por secreción tubular (probenecid) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de pemetrexed. Estudios in vitro han demostrado que pemetrexed no afecta el metabolismo de compuestos que se metabolizan por las enzimas CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fármaco.

Sobredosificación.

La sobredosis produce aplasia medular con neutropenia, anemia y trombocitopenia. Además, puede observarse rash cutáneo, mucositis e infección con o sin fiebre. En caso de sobredosis, se aconseja aplicar medidas de soporte y de ser necesario, administrar leucovorina. La dosis inicial recomendada es de 100mg/m² por vía endovenosa, con una dosis de mantenimiento de 50mg/m² cada 6 horas durante 8 días. Se desconoce si pemetrexed puede ser eliminado por diálisis.