Riluzol

Farmacología clínica.

Mecanismo de acción: se desconocen la etiología y patogénesis de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), aunque se han adelantado algunas hipótesis al respecto. Una hipótesis es que las neuronas motoras, que se tornan vulnerables ya sea por predisposición genética o por factores ambientales, son dañadas por el glutamato. En algunos casos de ELA familiar se ha hallado que la enzima superóxido dismutasa era defectuosa. Se desconoce el modo de acción de riluzol. Sus propiedades farmacológicas incluyen las siguientes, algunas de las cuales se pueden relacionar con su efecto: 1) un efecto inhibidor sobre la liberación de glutamato, 2) inactivación de los canales del sodio voltaje-dependientes, 3) habilidad para interferir con eventos intracelulares posteriores a la ligadura del transmisor en los receptores aminoácidos excitatorios. En un solo estudio se ha demostrado que riluzol retarda el tiempo promedio hasta la muerte, en un modelo transgénico de ELA en ratón. Estos ratones expresan la enzima superóxido dismutasa humana, portando una de las mutaciones halladas en una de las formas familiares de ELA humana. También es neuroprotector en varios modelos experimentales in vivo de daño neuronal en los que se sabe que están implicados mecanismos exitotóxicos. En las pruebas in vitro, riluzol protegió a motoneuronas cultivadas de rata, de los efectos exitotóxicos del ácido glutámico reduciendo el área bajo la curva en un 20% y los niveles pico en sangre en aproximadamente 45%. La vida media de eliminación promedio de riluzol es de 12 horas, después de dosis repetidas. Con la administración de dosis múltiples, riluzol se acumula en plasma en aproximadamente el doble y se logra el nivel constante en menos de 5 días. El riluzol se une a las proteínas plasmáticas en un 96%, principalmente con albúmina y lipoproteínas por encima del rango de concentración clínica. El comprimido de 50mg comercializado fue equivalente, con respecto al área bajo la curva, al comprimido utilizado en los ensayos clínicos de rango de dosis, mientras C_máx, fue aproximadamente un 30% más elevada. Ambos comprimidos fueron usados en los ensayos clínicos. Sin embargo, si se administran dosis mayores que las recomendadas, es probable que se logren niveles más elevados en plasma, cuya seguridad no ha sido establecida aún (ver Dosificación). Metabolismo y eliminación: riluzol se metaboliza extensivamente en seis metabolitos mayores y en una cantidad de metabolitos menores, de los cuales no todos han sido identificados. Algunos metabolitos aparecen como farmacológicamente activos en ensayos in vitro. El metabolismo de riluzol es, en su mayor parte, hepático y consiste en hidroxilación dependiente del citocromo P450 y subsiguiente glucuronidación. Existe una marcada variabilidad interindividual en el clearance de riluzol probablemente atribuible a variabilidad de actividad de CYP1A2, la isoenzima principal involucrada en la N-hidroxilación. Los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos demostraron que la hidroxilación del grupo amino primario, que produce N-hidroxiriluzol, es la principal vía metabólica en el ser humano, mono, perro y conejo. En los seres humanos, el citocromo P450 1A2 es la principal isoenzima implicada en N-hidroxilación. Los estudios in vitro demuestran que es poco probable que CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4 y CYP2E1 contribuyan significativamente al metabolismo del riluzol en el ser humano. Mientras la glucuroconjugación directa de riluzol (que involucra la isoforma de glucotransferasa UGT-HP4) es muy lenta en los microsomas hepáticos humanos, N-hidroxiriluzol se conjuga fácilmente en el grupo de hidroxilamina, resultando en la formación de O-( > 90%) N-glucurónidos. Después de una dosis única de 150mg de ¹⁴C-riluzol administrada a 6 hombres sanos, se recuperó el 5% en heces, a lo largo de un período de 7 días. Los glucurónidos representaron más del 85% de los metabolitos en orina. Sólo un 2% de una dosis de riluzol se recuperó en orina, como droga sin modificar. Poblaciones especiales: no se ha estudiado la farmacocinética de riluzol en individuos con deficiencia renal y hepática, ni existe información sobre los efectos del cigarrillo, edad y género sobre la farmacocinética de riluzol pero se deben anticipar ciertas diferencias en los subconjuntos de población (ver Precauciones). Enfermedad hepática y renal: puesto que riluzol se metaboliza extensivamente y ulteriormente se excreta en la orina, es posible que las deficiencias funcionales hepática y renal reducirán el clearance de riluzol y sus metabolitos y resulten en niveles plasmáticos más elevados. (ver Precauciones y advertencias). Edad: se podría esperar que la función renal, disminuida a causa de la edad, resultaría en niveles más elevados de riluzol y metabolitos en plasma. Sin embargo, en los ensayos clínicos controlados en los cuales aproximadamente el 30% de los pacientes eran mayores de 65 años, no hubo diferencias en los eventos adversos entre pacientes jóvenes y mayores (ver Precauciones y advertencias). Género: se ha informado que la actividad CYP1A2 es menor en las mujeres que en los hombres. Por lo tanto, se puede esperar un efecto por género en las mujeres, lo que resulta en concentraciones más elevadas de riluzol en sangre y sus metabolitos (ver Precauciones y advertencias). Sin embargo, con respecto a los efectos favorables o adversos del riluzol, en los ensayos controlados no se observó ningún efecto atribuible al género. Cigarrillos: se sabe que el hecho de fumar cigarrillos induce CYP1A2. Se podría esperar que los pacientes que fuman eliminen el riluzol con mayor facilidad. Sin embargo, no existe información sobre el efecto o la necesidad de un ajuste de dosificación en estos pacientes. Raza: se encontró que el clearance de riluzol en individuos de raza japonesa, nativos de Japón, era el 50% más bajo en comparación con los caucásicos, después de la normalización del peso corporal. Aunque no está claro si la diferencia se debe a factores genéticos o ambientales (ejemplo: cigarrillos, alcohol, café y preferencias dietarias), es posible que los individuos japoneses posean una capacidad menor (oxidativa o conjugativa) para metabolizar riluzol. Sin embargo, no existen estudios de dosis menores en individuos japoneses (ver Precauciones y advertencias).

Indicaciones.

Riluzol se halla indicado en el tratamiento de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Riluzol amplía la supervivencia o el tiempo hasta la traqueostomía. No hay evidencia que riluzol ejerza efectos terapéuticos sobre la función motora, función pulmonar, fasciculaciones, fuerza motriz y síntomas motores. Riluzol no ha mostrado ser efectivo en los estadios finales de la ELA.

Dosificación.

La dosis diaria recomendada es de 50mg cada 12 horas. No se puede esperar ningún beneficio si se incrementa la dosis diaria, pero en cambio existe un aumento de eventos adversos. Se debe tomar riluzol por lo menos una hora antes o dos horas después de una comida para evitar una disminución de la biodisponibilidad relacionada con los alimentos. Poblaciones especiales. Pacientes con deficiencia de la función renal o hepática: aún no se han completado los estudios de estas poblaciones (ver Precauciones y advertencias, Farmacología clínica).

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más habituales que se observaron asociadas con el uso de riluzol -menos frecuentes en los pacientes tratados con placebo- fueron astenia, náuseas, mareos, función respiratoria disminuida, diarrea, dolor abdominal, neumonía, vómitos, vértigo, parestesias, anorexia y somnolencia. La astenia, náuseas, mareos, diarrea, vértigo, parestesias, anorexia y somnolencia se hallaban asociados con las dosis. Aproximadamente el 14% (n = 141) de los 982 individuos con ELA que recibieron riluzol en los ensayos clínicos previos a la comercialización, discontinuaron el tratamiento debido a una experiencia adversa. De estos pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos, los que aparecían con mayor frecuencia fueron náuseas, dolor abdominal, constipación y elevaciones de alanina aminotransferasa. En un estudio de respuesta ante la dosis, en pacientes con ELA, los niveles de discontinuación de riluzol debido a astenia, náuseas, dolor abdominal y elevación de alanina aminotransferasa fueron asociados con la dosis. Otros efectos adversos observados: otros eventos que ocurrieron en más del 2% de los pacientes tratados con riluzol 100mg/día pero en forma equivalente o más frecuentemente en el grupo placebo, incluyeron: lesión accidental, apnea, bronquitis, constipación, muerte, disfagia, disnea, síndrome gripal, paro cardíaco, esputo incrementado, neumonía y trastornos respiratorios. El perfil de eventos adversos totales para riluzol fue similar entre miembros del sexo femenino y masculino en forma independiente de la edad. Como el mayor grupo racial no blanco fue sólo el 2% de los pacientes expuestos a riluzol (18/794) en ensayos controlados con placebo, no existe suficiente información para respaldar informes sobre experiencias adversas, por raza. En los estudios de ELA, los mareos se presentaron en forma más frecuente en el sexo femenino (11%) que en el sexo masculino (4%). No se observó diferencias entre miembros del sexo masculino y femenino en los niveles de discontinuidad de riluzol, atribuibles a experiencias adversas individuales. Otros eventos adversos observados durante todos los ensayos clínicos: se ha administrado riluzol a 1.713 individuos durante todos los ensayos clínicos, algunos de los cuales fueron controlados contra placebo. Durante estos ensayos los investigadores clínicos registraron todos los efectos adversos, utilizando terminología de su propia elección. Para poder brindar un valor estimado significativo de la proporción de individuos que presentaron efectos adversos, se agrupó a los eventos de tipo similar en un número menor de categorías estandarizadas, usando terminologías del diccionario Costart modificado. Las frecuencias presentadas representan la proporción de 1.713 individuos tratados con riluzol que experimentaron un evento del tipo citado, en al menos, una oportunidad mientras recibían riluzol. Además los eventos se clasifican en categorías de sistema corporal y se enumeran en orden de frecuencia decreciente, utilizando las siguientes definiciones: reacciones adversas frecuentes, que son las que ocurren en por lo menos 1/100 pacientes; reacciones adversas infrecuentes, que son las que ocurren en una cantidad desde 1/100 a 1/1.000 pacientes; reacciones adversas excepcionales, que son aquellas que ocurren en menos de 1/1.000 pacientes. Sistema corporal en su totalidad. Frecuentes: hostilidad. Infrecuentes: absceso, sepsis, reacción de fotosensibilidad, celulitis, edema facial, hernia, peritonitis, intento de suicidio, reacción en sitio de inyección, escalofríos, síndrome gripal, lesión intencional, abdomen abultado, neoplasia. Excepcional: acrodinia, hipotermia, moniliasis, artritis reumatoidea. Sistema digestivo. Infrecuentes: aumento del apetito, obstrucción intestinal, bolo fecal, hemorragia gastrointestinal, gastritis, incontinencia fecal, ictericia, hepatitis, glositis, hemorragia de encías, pancreatitis, tenesmo, estenosis esofágica. Excepcionales: queilitis, colecistitis, hematemesis, melena, dolor biliar, proctitis, enterocolitis pseudomembranosa, glándula salival abultada, decoloración lingual, caries dentales. Sistema nervioso. Frecuentes: agitación, temblor. Infrecuentes: alucinaciones, trastornos de la personalidad, pensamiento anormal, coma, reacción paranoide, reacción maníaca, ataxia, síndrome extrapiramidal, hipoquinesia, retención urinaria, labilidad emocional, delirios, apatía, hipoestesia, incoordinación, confusión, convulsión, calambres en miembros inferiores, amnesia, disartria, libido incrementada, estupor, hematoma subdural, marcha anormal, delirio, despersonalización, parálisis facial, hemiplejia y libido disminuido, mioclonías. Excepcionales: sueños anormales, síndrome cerebral agudo, depresión del SNC, demencia, embolia cerebral, euforia, hipotonía ileal, neuritis periférica, psicosis, depresión psicótica, reacción esquizofrénica, trismo, ptosis del carpo. Piel y apéndice. Infrecuentes: ulceración de la piel, urticaria, psoriasis, seborrea, trastorno de la piel, dermatitis fúngica. Excepcionales: angioedema, dermatitis por contacto, eritema multiforme, furunculosis, moniliasis de la piel, granuloma de la piel, nódulo de la piel. Sistema respiratorio. Infrecuentes: hipo, trastorno de la pleura, asma, epistaxis, hemoptisis, bostezos, hiperventilación, edema pulmonar, hipoventilación, carcinoma de pulmón, hipoxia, laringitis, derrame pleural, neumotórax, moniliasis respiratoria, estridor. Sistema cardiovascular. Infrecuentes: síncope, hipotensión, insuficiencia cardíaca, migraña, enfermedad vascular periférica, angina pectoris, infarto de miocardio, extrasístole ventricular, hemorragia cerebral, fibrilación auricular, bloqueo de rama, insuficiencia cardíaca congestiva, pericarditis, émbolo de extremidad inferior, isquemia de miocardio, shock. Excepcionales: bradicardia, isquemia cerebral, hemorragia, oclusión de arteria mesentérica, hemorragia subaracnoidea, taquicardia supraventricular, trombosis, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular. Trastornos metabólicos y nutricionales. Infrecuente: gota, acidosis respiratoria, edema, sed, hipopotasemia, hiponatremia, aumento de peso. Excepcionales: edema generalizado, hiperpotasemia, hipercolesterolemia. Sistema endocrino. Infrecuentes: diabetes mellitus, neoplasia de tiroides. Excepcionales: diabetes insípida, trastorno paratiroideo. Sistemas hemático y linfático. Infrecuentes: anemia, leucocitosis, leucopenia, equimosis. Excepcionales: neutropenia, anemia aplásica, cianosis, anemia hipocrómica, anemia por deficiencia de hierro, linfoadenopatías, petequias, púrpura. Sistema musculoesquelético. Infrecuentes: artrosis, miastenia, neoplasia ósea. Excepcionales: necrosis ósea, osteoporosis, tetania. Sentidos especiales. Infrecuentes: ambliopía, oftalmitis. Excepcionales: blefaritis, cataratas, sordera, diplopía, dolor de oído, glaucoma, hiperacusia, fotofobia, pérdida del gusto, trastornos vestibulares. Sistema urogenital. Infrecuentes: urgencia urinaria, anormalidad de la orina, incontinencia urinaria, cálculo renal, hematuria, impotencia, carcinoma de próstata, dolor de riñón, metrorragia, priapismo. Excepcionales: amenorrea, absceso de mama, dolor de pecho, nefritis, nicturia, pielonefritis, leiomioma uterino, hemorragia uterina, moniliasis vaginal. Análisis de laboratorio. Infrecuentes: aumentos de gamma glutamil transferasa (GGT), función hepática anormal, aumento de fosfatasa alcalina, prueba de Coombs directa positiva, aumento de gammaglobulinas. Excepcionales: aumento de deshidrogenasa láctica.

Precauciones y advertencias.

Advertencias. Lesión hepática/monitoreo químico del hígado: riluzol debe recetarse con cautela en pacientes con evidencia actual o antecedentes de función hepática anormal, apreciable por anormalidades significativas en transaminasas en suero (alanina-aminotransferasa/transaminasa sérica glutámica-pirúvica (TGP); aspartato-aminotransferasa/transaminasa sérica glutámica-oxalacética (TGO), bilirrubina o los niveles de gammaglutamato transferasa (GGT) (ver Precauciones y Dosificación). Debería discontinuarse el uso de riluzol ante el incremento de los valores de línea base de varios test de función hepática (especialmente bilirrubina elevada). Riluzol aun en pacientes sin antecedentes previos de enfermedad hepática, provoca elevaciones de aminotransferasa en suero. La experiencia en casi 800 pacientes con ELA indica que aproximadamente el 50% de los tratados con riluzol experimentarán, por lo menos, un nivel de alanina aminotransferasa/transaminasa sérica glutámica pirúvica por encima del valor límite normal; aproximadamente un 8% experimentará elevaciones > 3 x valor límite normal y aproximadamente 2% experimentará elevaciones > 5 x valor límite normal. Un solo paciente sin ELA, con epilepsia, tratado con carbamazepina y fenobarbital en forma simultánea experimentó una elevación marcada y rápida de enzimas hepáticas con ictericia (alanina aminotransferasa 26 x valor límite normal, aspartato aminotransferasa 17 x valor límite normal y bilirrubina 11 x valor límite normal) cuatro meses después de comenzar con riluzol; estos valores volvieron al normal siete semanas después de discontinuar el tratamiento. Los incrementos máximos de alanina aminotransferasa en suero se presentaron dentro de los tres meses después de comenzar con la terapia de riluzol y fueron generalmente transitorios cuando alcanzaban < 5 veces el valor límite normal. En los ensayos, si los niveles eran < 5 veces del valor límite normal, se continuaba con el tratamiento y los niveles de alanina aminotransferasa generalmente volvían a menos de dos veces el valor límite normal dentro de un plazo de 2 a 6 meses. Sin embargo, el tratamiento dentro de los estudios se discontinuó si los niveles de alanina aminotransferasa excedieron 5 veces el valor límite normal, de manera que no existe experiencia con tratamiento continuo en pacientes con ELA una vez que los valores de alanina aminotransferasa excedieron el valor límite normal en 5 veces (ver Precauciones: análisis de laboratorio). Excepcionalmente se presentaron casos de ictericia. Se deben monitorear los valores químicos del hígado. (ver Precauciones). Neutropenia: entre los casi 4.000 pacientes a los que se les administró riluzol por ELA, se presentaron tres casos de neutropenia marcada (recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500/mm³), todos observados dentro de los dos primeros meses de tratamiento con riluzol. En un caso, con tratamiento continuo, el recuento de neutrófilos ascendió. En un segundo caso, el recuento se incrementó después que la terapia se discontinuó. Un tercer caso resultó más complejo, con marcada anemia así como neutropenia y la etiología de ambas era incierta. Debe advertirse a los pacientes sobre la necesidad de informar a sus médicos sobre cualquier enfermedad febril, para controlar los recuentos de glóbulos blancos. Precauciones. Uso en pacientes con enfermedades concurrentes: se debe usar riluzol con cuidado en pacientes con insuficiencia hepática, renal o ambas (ver Advertencias y Farmacología clínica). En particular, en casos de lesión hepática inducida por riluzol, manifestada por enzimas hepáticas elevadas, se desconoce el efecto de la lesión hepática sobre el metabolismo de riluzol. Poblaciones especiales: se debe usar riluzol con precaución en pacientes de edad avanzada, cuyas funciones hepáticas o renales puedan hallarse comprometidas debido a la edad. También los pacientes de sexo femenino o de origen japonés pueden presentar menor capacidad metabólica para eliminar el riluzol, en comparación con personas de sexo masculino y caucásicos, respectivamente (ver Farmacología clínica: poblaciones especiales). Información para el paciente: se debe recomendar a los pacientes que informen a sus médicos sobre cualquier enfermedad febril (ver Advertencias: neutropenia). Se debe recomendar a los pacientes y a aquellas personas al cuidado de su salud, que se administre riluzol en forma regular y a la misma hora del día (por ej. mañana y tarde) cada día. Si se omite una dosis, se debe ingerir el siguiente comprimido tal cual se había programado (ver Dosificación y Administración). Se debe advertir a los pacientes sobre el potencial para mareos, vértigo o somnolencia y se les debe aconsejar que no conduzcan u operen máquinas hasta que hayan adquirido suficiente experiencia con riluzol para evaluar si éste los afecta adversamente o no, en su desempeño mental o actividad motora. Se desconoce si el alcohol incrementa el riesgo de hepatotoxicidad severa con riluzol; por lo tanto, se debe desalentar el consumo excesivo por parte de los pacientes en tratamiento. También se debe informar que riluzol debe almacenarse a temperatura entre 20°-25°C (68°-77°F) y que se debe proteger de la luz. Riluzol debe mantenerse fuera del alcance de los niños. Análisis de laboratorio: se recomienda la evaluación de las aminotransferasas en suero, incluidos los niveles de alanina aminotransferasa, antes y durante la terapia con riluzol. Los niveles de alanina aminotransferasa en suero deben evaluarse mensualmente durante los primeros tres meses del tratamiento; cada tres meses durante el resto del primer año y periódicamente de allí en más. Los niveles de alanina aminotransferasa en suero deben evaluarse con mayor frecuencia en pacientes que presenten elevaciones (ver Advertencias). Tal cual se observa en la sección Advertencias, no existe experiencia con el tratamiento continuo de pacientes, una vez que la alanina aminotransferasa excedió 5 veces el valor límite normal. Si se decide continuar tratando a estos pacientes, se recomienda un monitoreo frecuente (por lo menos semanalmente) de las funciones completas del hígado. El tratamiento debe discontinuarse si la alanina aminotransferasa excede 10 veces el valor límite normal o si se presenta ictericia clínica. Puesto que no existe experiencia con un nuevo tratamiento en pacientes en quienes se ha discontinuado riluzol debido a la alanina aminotransferasa > 5 veces el valor límite normal, no se puede efectuar ninguna recomendación sobre una reanudación con riluzol. En los dos ensayos controlados en pacientes con ELA, la frecuencia con que los valores de los recuentos para hemoglobina, hematócrito y eritrocitos decrecieron por debajo del límite inferior normal fue mayor en los pacientes tratados con riluzol que en los tratados con placebo; sin embargo, estos cambios fueron leves y transitorios. Las proporciones de pacientes observados con valores anormalmente bajos para estos parámetros, demostraron una relación dosis-respuesta. Sólo se discontinuó a un paciente del tratamiento, debido a una anemia severa. Se desconoce la significación de este hallazgo.

Interacciones.

No se ha realizado ningún estudio clínico para evaluar las interacciones de riluzol con otras drogas. Como con todas las drogas existe la posibilidad y el potencial para interacción, mediante una variedad de mecanismos. Drogas hepatotóxicas: los ensayos clínicos en ELA excluyeron a los pacientes que se hallan con medicaciones concurrentes, potencialmente hepatotóxicas (por ej. alopurinol, metildopa, sulfasalazina). En consecuencia, no existe información sobre la seguridad de administrar riluzol en conjunción con tales medicaciones. Si el profesional decide recetar tal combinación, se debe hacer con suma cautela. Drogas altamente ligadas a proteínas plasmáticas: riluzol se liga ampliamente con proteínas en plasma (96%), principalmente con albúmina en suero y lipoproteínas. El efecto de riluzol (hasta 5mg/ml) sobre la ligadura de warfarina (5mg/ml) no demostró ningún desplazamiento de warfarina. Inversamente la ligadura de riluzol no fue afectada por el agregado de warfarina, digoxina, imipramina y quinina en concentraciones terapéuticas elevadas. Efecto de otras drogas sobre el metabolismo de riluzol: los estudios in vitro, utilizando preparados microsomales de hígado humano sugieren que CYP1A2 es la isoenzima principal involucrada en el metabolismo oxidativo inicial de riluzol y, por lo tanto, pueden ocurrir interacciones potenciales cuando se administra riluzol en forma concurrente con sustancias que afectan la actividad de CYP1A2. Los potenciales inhibidores de CYP1A2 (por ej. cafeína, fenacetina, teofilina, amitriptilina y quinolonas), podrían reducir el nivel de eliminación del riluzol, mientras que los inductores de CYP1A2 (por ej. humo de cigarrillo, alimentación cocida sobre carbón, rifampicina y omeprazol), pueden incrementar el nivel de eliminación del riluzol. Efecto del riluzol sobre el metabolismo de otras drogas: CYP1A2 es la principal isoenzima involucrada en el metabolismo oxidativo inicial del riluzol; puede presentarse interacciones potenciales cuando se administra riluzol en forma concurrente con otras sustancias que también se metabolizan primordialmente con CYP1A2 (por ej., teofilina, cafeína, tacrina). En la actualidad se desconoce si riluzol potencia la inducción de enzimas en el ser humano. Interacción del análisis de laboratorio de la droga: no se conocen. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: aún no se han completado los estudios a largo plazo para determinar el potencial carcinogénico del riluzol. El potencial mutagénico del riluzol se evaluó en el test de mutagenicidad microbiana (Ames), en el ensayo de mutación de linfoma en ratones en células L5178Y, el ensayo citogenético de rata in vivo y el ensayo de micronúcleo del ratón en médula ósea. No hubo evidencia de potencial mutagénico o clastogénico en la prueba de Ames, el ensayo de linfoma en ratón o los ensayos in vivo en ratón y en rata. Hubo una respuesta clastogénica equívoca en el ensayo de aberración cromosómica de linfocitos in vitro. El riluzol produjo deterioro en la fertilidad cuando se administró a ratas macho y hembra antes y durante el apareo, a una dosis oral de 15mg/kg o 1,5 veces la dosis máxima diaria sobre una base de mg/m² (ver Precauciones. Embarazo por efectos sobre la fertilidad). Embarazo. Embarazo categoría C: la administración oral de riluzol a animales preñados durante el período de organogénesis provocó embriotoxicidad en ratas y conejos a dosis de 27mg/kg y 60mg/kg, respectivamente, o 2,6 y 11,5 veces, respectivamente, la dosis máxima diaria humana recomendada en base a mg/m². También se observó evidencias de toxicidad materna a estas dosis. Cuando se lo administró a ratas, antes y durante el apareo (machos y hembras) y a lo largo de la gestación y durante la lactancia (hembras) riluzol produjo efectos adversos en la preñez (menos implantaciones, mayor índice de muerte intrauterina) y viabilidad y crecimiento de progenie a una dosis oral de 15mg/kg o 1,5 veces la dosis diaria máxima sobre la base de mg/m². No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Riluzol debe usarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia: en los estudios en ratas se detectó ¹⁴C-riluzol en la leche materna. No se sabe si riluzol se excreta en la leche humana. Debido a que muchas drogas se excretan en la leche materna y como se desconoce el potencial de riluzol en cuanto a reacciones adversas graves en lactantes, se debiera advertir a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con riluzol. Uso en personas de edad avanzada: la función hepática y renal comprometida por causa de la edad puede provocar una disminución en el clearance de riluzol (ver Farmacología clínica: poblaciones especiales). En los ensayos clínicos controlados, aproximadamente el 30% de los pacientes eran personas mayores de 65 años. No se observaron diferencias en los efectos adversos entre los pacientes más jóvenes y los de edad avanzada. Uso pediátrico: no se ha establecido la eficacia y seguridad de riluzol en pacientes pediátricos.

Contraindicaciones.

Riluzol se halla contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad severa al riluzol o a alguno de los componentes de la especialidad.

Sobredosificación.

No se han comunicado casos de sobredosificación con riluzol. No se cuenta con ningún antídoto específico o información sobre el tratamiento de sobredosis de riluzol. En caso de sobredosificación, se debe discontinuar inmediatamente la terapia con riluzol. El tratamiento debe ser de apoyo y dirigido a aliviar los síntomas. La dosis oral estimada promedio letal es de 94mg/kg y 39mg/kg para ratones y ratas macho, respectivamente.