Ritonavir

Acción terapéutica.

Antirretroviral.

Propiedades.

Es un inhibidor peptidomimético de la proteasa aspartil HIV-1 y HIV-2 oralmente activo. La inhibición de la proteasa HIV vuelve a la enzima incapaz de procesar al precursor lipoproteico gag-pol, lo cual lleva a la producción de partículas HIV con morfología inmadura y sin capacidad infectiva. El ritonavir tiene afinidad selectiva para la proteasa HIV y poca actividad inhibitoria sobre la proteasa aspartil humana. La información in vitro indica que es activo sobre todas las cepas del HIV probadas en una variedad de células humanas primarias y transformadas. La concentración de la droga que inhibe el 50% y el 90% de la replicación viral in vitro es de aproximadamente 0,02 y 0,11mmol/l respectivamente. Similares potencias fueron encontradas con cepas HIV AZT-sensibles y AZT-resistentes. Estudios que midieron directamente la toxicidad celular de ritonavir en diversas líneas celulares demostraron que no hay toxicidad directa a concentraciones de más de 25mmol/l, resultando en un índice terapéutico in vitro de por lo menos 1.000. Resistencia: se han encontrado casos de resistencia al ritonavir basados en el cambio de aminoácidos, que fue generándose en forma gradual y creciente. No se ha evaluado por completo la potencialidad de resistencia cruzada del HIV entre los inhibidores de proteasa. La resistencia cruzada entre ritonavir e inhibidores de transcriptasa reversibles es poco probable, debido a las diferentes enzimas involucradas. Farmacocinética: en un estudio de dosis única en pacientes HIV positivos, se lograron altos niveles séricos que fueron mantenidos por varias horas después de la administración oral de 100mg, 200mg, 400mg, 600mg, 800mg o 1.000mg de ritonavir. El área bajo la curva de tiempo de concentración (AUC) varió de 3,92 a 123mg.h/ml, respectivamente y la concentración máxima varió de 0,416 a 12,7mg/ml. La farmacocinética del ritonavir fue dosis dependiente, y tuvo una depuración renal promedio menor que 0,1l/h que se mantuvo relativamente constante en el rango de dosis. La ingesta con alimentos reduciría en un 12% la absorción. La vida media es de aproximadamente 3 a 5 horas. La depuración aparente en estado estacionario en pacientes tratados con 600mg dos veces al día es de 8,8 +/- 3,2l/h. No se halló diferencia clínica significativa en AUC o C_máx entre hombres y mujeres. Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir no varían en forma significativa en relación con el peso corporal. El volumen aparente de distribución de ritonavir es de aproximadamente 0,41 +/- 0,25l/kg después de una dosis única de 600mg. La unión a proteínas plasmáticas es de 98%-99%. El ritonavir se une a la glucoproteína alfa I-ácida y a la albúmina con similar afinidad. Los estudios de distribución tisular en ratas demostraron que las mayores concentraciones de la droga se hallan en el hígado, las glándulas suprarrenales, el páncreas, el riñón y el tiroides, penetrando mínimamente en el cerebro. El ritonavir es extensamente metabolizado por el sistema hepático citocromo P450, primariamente isozima CYP3A y, en menor extensión, CYP2D6. Estudios en seres humanos demostraron que la eliminación se realiza principalmente por el sistema hepatobiliar: el 86% de la dosis fue hallada en las heces. Toxicología: la dosis letal media (LD50) es mayor de 2.500mg/kg en ratones y ratas. Los signos de toxicidad en altas dosis en ambas especies incluyeron disminución de actividad, ataxia, disnea y temblores.

Indicaciones.

Como monoterapia o en combinación con nucleósidos análogos para el tratamiento de pacientes con infección HIV.

Dosificación.

Adultos: 600mg, dos veces al día, vía oral. Niños: 400mg dos veces al día, vía oral.

Reacciones adversas.

Astenia, alteraciones gastrointestinales y neurológicas, incluyendo náusea, diarrea, vómitos, anorexia, dolor abdominal, perversión del gusto y parestesia. En menos de 2% de los pacientes y posiblemente en relación con el ritonavir se observó: distensión abdominal, dolor de pecho o espalda, caquexia, escalofríos, edema facial, resfrío, hipotermia, dolor renal, dolor de cuello, redistribución de grasa corporal, hemorragia, hipotensión, migraña, palpitación, colangitis, colitis, constipación, diabetes mellitus, anemia, leucopenia, alteraciones del sueño, asma, acné, seborrea.

Precauciones y advertencias.

Precaución cuando se administra a pacientes con insuficiencia hepática. Resistencia cruzada: el potencial para la resistencia cruzada en HIV entre inhibidores de la proteasa no ha sido totalmente estudiado. Pruebas de laboratorio: pueden verse alteraciones en triglicéridos, colesterol, SGOT, SGPT, GGT, CPK y ácido úrico. Hemofilia tipo A y B: aumento en la incidencia de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos y hemartrosis. Puede observarse redistribución y acumulación de grasa a nivel dorsocervical, con apariencia cushingoide. Se han comunicado eventos cardíacos y neurológicos con la administración de disopiramida, mexiletina, nefazodona o fluoxetina. No asociar con rifampicina por el riesgo de producir toxicidad hepática aguda. Sólo debe usarse en mujeres embarazadas si el beneficio es mayor que el riesgo potencial. Evitar amamantar mientras se recibe la droga. Advertir al paciente que continúa siendo capaz de transmitir la infección por HIV aunque ingiera esta droga.

Interacciones.

Efectos en ritonavir: los agentes que incrementan la actividad CYP3A (por ejemplo: fenobarbital, carbamazepina, dexametasona, fenitoína, rifampina y rifabutina) podrían incrementar su depuración disminuyendo sus concentraciones plasmáticas. Tabaco: es asociado con una disminución del AUC de ritonavir en un 18%. Efectos en drogas coadministradas: ritonavir tiene una alta afinidad para varias isoformas del citocromo P450 (CYP) con el siguiente orden: CYP3A4 > CYP2D6 > CYP2C9 > CYP2C19 > CYP2A6, CYPIA2, CYP2EI. Puede incrementar la actividad de la glucuronosil transferasa, afectando los efectos terapéuticos de los fármacos que son glucuronidatados, pudiendo necesitarse una modificación de la dosis de estos agentes y una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y adversos. Se puede requerir la reducción de la dosis para aquellos agentes extensivamente metabolizados por CYP3A. Claritromicina: marcada inhibición de su metabolismo, registrándose un aumento de 31% en el C_máx y de 77% en el AUC de la claritromicina. Debido a la gran ventana terapéutica de claritromicina, no es necesaria ninguna reducción en la dosis en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en aquellos con daño renal, se deben considerar los siguientes ajustes de dosis: para pacientes con clearance renal de 30 a 60ml/min, la dosis de claritromicina debe ser reducida en 50% y para pacientes con < 30ml/min debe ser disminuida en 75%. Las dosis de claritromicina mayores de 1g/día no deben ser coadministradas con ritonavir. Desipramina: un estudio farmacocinético demostró que la administración simultánea de ritonavir 500mg cada 12 horas y una dosis única de desipramina 100mg provocó un aumento de 145% en el AUC de desipramina, por lo que se aconseja reducir la dosis de desipramina en pacientes que toman la combinación. Didanosina: leve reducción de AUC y C_máx de didanosina. No se requiere ajuste, separar las tomas de ambas drogas en 2,5 horas. Disulfiram/metronidazol: algunas formulaciones en solución de ritonavir contienen > 40% de etanol; por ello, la administración simultánea con disulfiram o drogas con efecto antabuse debe ser evitada. Ketoconazol: leve aumento de la AUC de ambas drogas. No se necesita corrección de dosis, salvo con altas dosis de ketoconazol. Contraceptivos orales: reducción de sus niveles, por lo que se aconseja utilizar métodos alternativos de anticoncepción o aumentar la dosis de etinilestradiol. Rifabutina: aumento aproximado de 4 veces y 35 veces en el AUC de rifabutina y de su metabolito activo 25-O-deacetil rifabutina, respectivamente. El uso simultáneo de ritonavir y rifabutina está contraindicado. Saquinavir: inhibición de su metabolismo con aumento de los efectos adversos por elevación de la concentración plasmática. Sulfametoxazol/trimetoprima: reducción de 20% del AUC de sulfametoxazol y aumento de 20% del AUC de la trimetoprima. Alteraciones de la dosis de sulfametoxazol/trimetoprima durante la terapia simultánea con ritonavir no son necesarias. Teofilina: disminución de 43% de su AUC, por lo que se puede requerir un aumento en la dosis de teofilina. Zidovudina: reducción del C_máx de zidovudina y el AUC en 27% y 25% respectivamente. La alteración de la dosis de AZT durante la terapia simultánea con ritonavir no debe ser necesaria. Los estudios in vitro han demostrado que ritonavir es un potente inhibidor de muchas biotransformaciones del citocromo P450. Basados en la literatura, ritonavir puede producir un gran aumento en las concentraciones plasmáticas de amiodarona, astemizol, bepridil, bupropion, cisapride, clozapina, dihidroergotamina, encainida, ergotamina, flecainida, meperidina, pimozida, piroxicam, propafenona, propoxifeno, quinidina, rifabutina y terfenadina; estos agentes tienen reconocido riesgo de arritmias, anormalidades hematológicas, mareos u otros efectos adversos. Adicionalmente, se han señalado efectos de toxicidad aguda al ergot caracterizados por vasospasmo periférico e isquemia de las extremidades con la coadministración de ritonavir y ergotamina o dihidroergotamina. Ritonavir puede potenciar la acción de sedantes e hipnóticos altamente metabolizados: clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam y zolpidem, por lo que no deben asociarse.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al ritonavir.

Sobredosificación.

Un caso clínico de sobredosis con 1.500mg/día por dos días mostró parestesia que desapareció con la reducción de la dosis. Tratamiento: medidas de soporte general, lavado gástrico y administración de carbón activado. La diálisis no resulta beneficiosa.