Sirolimús

Sinónimos.

Rapamicina. RAPA. RPM.

Acción terapéutica.

Inmunosupresor.

Propiedades.

Es un agente inmunosupresor selectivo que inhibe la activación de las células T inducida por diferentes estímulos a través del bloqueo de la transducción intracelular dependiente o independiente del calcio. Se ha demostrado que su mecanismo de acción es diferente del de la ciclosporina, del tracrolimús y de otros agentes inmunosupresores. Evidencias farmacodinámicas sugieren que el sirolimús se liga a la proteína citosólica específica FKPB-12 y que el complejo sirolimús-FKPB-12 inhibe una cinasa crítrica, la rampamicina, de mamífero (_mTOR) para la progresión del ciclo celular. El resultado final es la inhibición de la activación linfocitaria, de lo cual resulta la inmunosupresión. Luego de la administración por vía oral, el sirolimús se absorbe en forma rápida. Los niveles séricos logrados fueron de 9ng/ml luego de una dosis de 2mg por día y de 17ng/ml cuando la dosis fue de 5mg por día. Este agente inmunosupresor es metabolizado en forma extensa por el citocromo hepático CYP3A4 para formar 7 metabolitos principales (incluyendo los derivados hidroxi, desmetil, hidroxidesmetil). Después de una dosis única de sirolimús marcada con ¹⁴C la mayor cantidad de radiactividad se halló en las heces ( > 90%) y una mínima proporción (2%) en la orina. Estudios preclínicos no mostraron efectos mutagénicos, mientras que los estudios carcinogénicos mostraron un aumento estadísticamente significativo de linfoma maligno en los diferentes rangos de dosis (86 a 357 veces la dosis humana máxima). En roedores se detectó un aumento de adenoma testicular y no se registraron alteraciones en la fertilidad ni en la teratogénesis.

Indicaciones.

Profilaxis del fenómeno de rechazo luego del trasplante de riñón. Se aconseja su empleo concomitante con ciclosporina y corticosteroides.

Dosificación.

Como dosis de ataque en adultos y niños mayores de 13 años se emplean 6mg por día, recomendándose para mantenimiento una dosis de 2mg por día. La dosis inicial debe administrarse lo antes posible después del trasplante y deberá espaciarse 4 horas de la administración de ciclosporina para no afectar su biodisponibilidad. En pacientes con alto potencial de rechazo la dosis de mantenimiento debe ser de 5mg por día, en tanto que la dosis de ataque será de 15mg. La dosis en pacientes pediátricos se basará en una media de 1mg/m²/día y siendo la dosis de ataque de 3mg/m². En sujetos añosos, con falla renal o insuficiencia hepática se deberá reducir la dosis en un tercio. Deben emplearse recipientes de vidrio o plástico para la dilución del fármaco.

Reacciones adversas.

Se han señalado en pacientes que recibieron terapia combinada con con sirolimús y ciclosporina, en más del 20% de los casos, taquicardia, hipotensión, parestesias, astenia, fiebre, dolor abdominal, diarrea, sudores, prurito, anemia, trombocitopenia, edema periférico, artralgias, aumento de peso. A nivel humoral hiperlipemia, hiperglucemia, hipocalcemia, aumento de las enzimas hepáticas (TGO, TGP), hiperazoemia, hiperpotasemia.

Precauciones y advertencias.

Sólo deberá ser usado por vía oral concomitantemente con ciclosporina, azatioprina, anticuerpos citotóxicos y corticosteroides. La eficacia y seguridad de sirolimús asociado a otros agentes inmunosupresores no han sido establecidas. Los pacientes que reciben estas combinaciones tienen mayor riesgo de desarrollar linfomas, neoplasias o infecciones oportunistas (neumonía por Pneumocystis carinii) en sujetos sin cobertura antibiótica. Es por ello que para prevenir esta infección respiratoria se deberá indicar profilaxis antimicrobiana durante el primer año del trasplante. También se ha señalado en los estudios clínicos aumento de los niveles de triglicéridos, que puede ser controlado con la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo.