Tadalafilo

Acción terapéutica.

Inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.

Propiedades.

Es un inhibidor reversible y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5), enzima encargada de la degradación del monofosfato cíclico de guanosina (GMPc). La PDE tipo 5 se encuentra distribuida en el músculo liso de los cuerpos cavernosos del pene, en el músculo liso vascular y visceral, en el musculoesquelético, plaquetas, riñón, pulmón y cerebelo. La selectividad de tadalafilo para la PDE-5 es más de 10.000 veces mayor que para la PDE-1, PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-7, PDE-8, PDE-9 y PDE-10, enzimas que se distribuyen en corazón, cerebro, vasos sanguíneos, hígado y otros órganos. Además, el tadalafilo es aproximadamente 700 veces más selectivo para la PDE-5 que para la PDE-6, una enzima que se encuentra en la retina y es responsable de la fototransducción. El leve efecto sobre la PDE-3 es importante debido a que esta enzima esta implicada en la contractilidad cardíaca. Durante la etapa de estimulación sexual, la erección del pene se produciría por la liberación de óxido nítrico (ON) a nivel del cuerpo cavernoso. El ON induce la activación de la enzima guanilatociclasa, la cual genera un aumento en la concentración del monofosfato cíclico de guanosina. A su vez, el incremento de GMPc ocasiona la relajación de la musculatura lisa del cuerpo cavernoso, permitiendo la afluencia de sangre y la consiguiente erección del pene. Al inhibir a la PDE-5, el tadalafilo impide la degradación de GMPc, dando como resultado un aumento de la relajación del músculo liso y un mayor influjo de sangre hacia los cuerpos cavernosos. El tadalafilo no produce efectos en ausencia de estimulación sexual. No induce alteraciones significativas en la presión sanguínea sistólica y diastólica en posición supina, ni cambios significativos en la frecuencia cardíaca. Su administración no ocasiona deterioro en la discriminación de los colores (azul/verde), ni ejerce cambios en la agudeza visual, electrorretinograma, presión intraocular o pupilometría. Además, su uso no modifica la cantidad de esperma ni la motilidad o morfología de los espermatozoides. Se absorbe rápidamente por vía oral y la concentración plasmática máxima media (C_máx) se alcanza en un tiempo medio de 2 horas después de la dosificación. La velocidad y la cantidad de sustancia absorbida no se modifican por la ingesta de alimentos. El volumen medio de distribución es aproximadamente 63L. A concentraciones terapéuticas, el 94% del tadalafilo en plasma se encuentra unido a proteínas plasmáticas. En el semen de voluntarios sanos se detectó menos del 0,0005% de la dosis administrada. Se metaboliza principalmente por la isoforma 3A4 del citocromo CYP450. El metabolito principal circulante es el metilcatecol glucurónido y es al menos 13.000 veces menos selectivo para la PDE-5 que el tadalafilo. Su clearance medio es de 2,5L/h y su vida media es 17,5 horas en individuos sanos. Se excreta predominantemente en forma de metabolitos inactivos, principalmente en heces (alrededor del 61% de la dosis administrada) y en menor medida en la orina (aproximadamente el 36%). Su farmacocinética se modifica en pacientes ancianos.

Indicaciones.

Tratamiento de la disfunción eréctil.

Dosificación.

Dosis usual: vía oral, 20mg antes de la actividad sexual e independientemente de la ingesta de alimentos. Dosis máxima: 20mg por día.

Reacciones adversas.

Las principales reacciones adversas incluyen cefalea y dispepsia, de incidencia generalmente leve a moderada, que se atenuaron con la dosificación continuada. Con menos frecuencia se observa dolor de espalda, mialgia, congestión nasal, rubor, edema palpebral, sensación descrita como dolor de ojos, hiperemia conjuntival, mareo, reacciones alérgicas (incluida erupción en la piel). A pesar de que es poco frecuente, es posible que la administración ocasione erecciones prolongadas y ocasionalmente dolorosas.

Precauciones y advertencias.

Puesto que la actividad sexual conlleva un riesgo potencial para pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares, se recomienda no utilizar fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil, incluyendo tadalafilo. A pesar de que no se han comunicado casos de priapismo por el uso de tadalafilo, se recomienda aconsejar a los pacientes que experimenten erecciones de cuatro horas de duración o más, que acudan enseguida al médico. Si el priapismo no se trata inmediatamente, puede provocar daño en el tejido del pene y una pérdida permanente de la potencia. Debe ser usado con precaución en pacientes con enfermedades que puedan predisponer al priapismo, tales como anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia, y/o en pacientes con deformaciones anatómicas del pene, que incluyen angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie. Puesto que no se ha estudiado la seguridad y la eficacia de su asociación con otros tratamientos para la disfunción eréctil, no se recomienda el uso de tales asociaciones medicamentosas. Se recomienda administrar con precaución a pacientes con insuficiencia renal y/o hepática leve a moderada. No está indicado en mujeres. Estudios en animales mostraron que el tadalafilo no ejerce efectos teratogénicos, embriotóxicos ni fetotóxicos y no produce disfunción en la fertilidad.

Interacciones.

Produce un incremento del efecto hipotensor de los nitratos, debido probablemente a la combinación de los efectos de ambas sustancias sobre la vía óxido nítrico/monofosfato cíclico de guanosina. La administración simultánea está contraindicada. La administración conjunta de tadalafilo con ketoconazol produce un aumento del área bajo la curva de la concentración plasmática del primero. Este efecto se debe a que el ketoconazol es un inhibidor selectivo del citocromo CYP3A4, que es la principal vía metabólica utilizada por el tadalafilo. Se recomienda administrar ambas sustancias con precaución. El uso con rifampicina, inductor del citocromo CYP3A4, provoca una disminución del AUC del tadalafilo. Administrar con precaución. No modifica la farmacocinética de sustancias que son metabolizadas por las isoformas del citocromo CYP450, incluyendo CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 y CYP2C9. Dentro de este grupo, se incluye a la S-warfarina o R-warfarina que son sustratos del citocromo CYP2C9, y a la teofilina, sustrato del citocromo CYP1A2. La administración simultánea con antiácidos, tales como hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio, produce una disminución en la velocidad de absorción aparente del tadalafilo sin alterar su AUC. El aumento del pH gástrico después de la administración de nizatidina no produce efecto significativo en la farmacocinética del tadalafilo. Hasta el momento, no se registraron interacciones por la administración con diferentes clases de fármacos antihipertensivos, tales como bloqueantes de los canales de calcio (amlodipina), inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA, como enalapril), bloqueantes del receptor betaadrenérgico (metoprolol), diuréticos tiazídicos (bendrofluazida), y bloqueantes del receptor de la angiotensina II (diferentes tipos y dosis, solos o en combinación con tiazidas, bloqueantes de los canales de calcio, betabloqueantes y/o alfabloqueantes). No potencia el aumento del tiempo de hemorragia causado por ácido acetilsalicílico. No produce variaciones en la presión sanguínea inducida por tamsulosina, un agente bloqueante del receptor alfaadrenérgico. El uso simultáneo con alcohol no ocasiona ningún tipo de interacción.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fármaco, en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática severa, en aquellos que se encuentren bajo tratamiento con cualquier forma de nitrato orgánico y en menores de 18 años.