Tenofovir disoproxil fumarato

Acción terapéutica.

Antiviral.

Propiedades.

Tenofovir disoproxil, estructuralmente, es un nucleósido diéster fosfonato acíclico, análogo del monofosfato de adenosina. Para ejercer su actividad antirretroviral, requiere una hidrólisis de diéster inicial para convertirse en tenofovir y posteriores fosforilaciones a través de las enzimas celulares para formar tenofovir difosfato. El tenofovir difosfato inhibe la actividad de la transcriptasa reversa del HIV-1 debido a que compite con el sustrato natural (5'-trifosfato de deoxiadenosina) en su unión a la enzima, se incorpora al DNA e impide la terminación de la cadena del DNA. Tenofovir difosfato es un débil inhibidor del DNA polimerasas a, b de mamíferos y DNA polimerasa c mitocondrial. Los valores CI₅₀ (50% de concentración inhibitoria) de tenofovir, determinados en ensayos in vitro, oscilan entre 0,04 a 8,5mM. En los estudios de combinación del fármaco con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina) y los inhibidores de proteasa (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), se observaron efectos aditivos sinérgicos; la mayoría de estas combinaciones de las sustancias no han sido estudiadas en seres humanos. Tenofovir mostró actividad antiviral in vitro contra los subtipos A, B, C, D, E, F, G y O de HIV-1. Se han detectado cepas de HIV-1 con reducción de la susceptibilidad o resistentes a tenofovir que presentan una mutación en el gen de la transcriptasa inversa HIV-1, que resulta en la sustitución del aminoácido K65R. Además, se observa resistencia cruzada entre ciertos inhibidores de la transcriptasa inversa. La mutación K65R reconocida para tenofovir también se ha detectado cepas aisladas de pacientes tratados con abacavir, didanosina, o zalcitabina. Las cepas aisladas del HIV con esta mutación también muestran una menor susceptibilidad a emtricitabina y lamivudina. Las cepas de HIV-1 resistentes a los multinucleósidos con una doble mutación de inserción T69S en la transcriptasa inversa mostró menor susceptibilidad a tenofovir. Tenofovir es un profármaco diéster soluble en agua del principio activo tenofovir. Luego de la administración por vía oral, a biodisponibilidad es de aproximadamente 25%; las concentraciones séricas máximas (C_máx) se alcanzan a las 1,0 ± 0,4 horas. Los valores de C_máx y AUC son 296 ± 90ng/ml y 2287 ± 685ng²/h/ml, respectivamente. Su farmacocinética no se encuentra afectada por la dosificación repetida y su biodisponibilidad oral sólo aumenta cuando se administra junto con alimentos de alto contenido graso. Su unión a las proteínas plasmáticas es menor a 7,2%. Ni tenofovir disoproxil ni tenofovir son sustratos de las enzimas CYP450. Su vida media de eliminación es de aproximadamente 17 horas, siendo excretada principalmente por orina, mediante filtración glomerular y secreción tubular activa.

Indicaciones.

Infección por HIV-1, asociado a otros agentes antirretrovirales.

Dosificación.

Dosis usual: vía oral, 300mg una vez al día, administrado con o sin alimentos.

Reacciones adversas.

Los eventos adversos observados por su administración junto con otras sustancias antirretrovirales incluyen trastornos gastrointestinales leves o moderados, como náuseas, diarrea, vómitos y flatulencia.

Precauciones y advertencias.

Hasta el momento no se dispone de resultados de estudios que demuestren el efecto de tenofovir en la progresión clínica del HIV-1. Se aconseja considerar su uso para el tratamiento de pacientes adultos con cepas de HIV-1 potencialmente susceptibles al fármaco. Durante el tratamiento con nucleósidos solos o en combinación con otros agentes antirretrovirales, se recomienda controlar a los pacientes por posibles cuadros de acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis. Administrar con precaución a pacientes con factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática. Como tenofovir se elimina principalmente por el riñón, se aconseja ajustar la dosis en todos los pacientes con clearance de creatinina < 50ml/min. Tenofovir no está indicado en el tratamiento de la infección crónica de HVB y no se estableció su seguridad y eficacia en pacientes con infección conjunta por HVB y HIV. No administrar a mujeres embarazadas, excepto que los beneficios para la madre superen los posibles riesgos para el feto. Puesto que no se estableció la seguridad y efectividad, no administrar a pacientes pediátricos ni durante la lactancia. Administrar con precaución a pacientes mayores de 65 años de edad.

Interacciones.

La administración conjunta con didanosina ocasiona un aumento de las concentraciones plasmáticas máxima y del AUC de esta última, que pueden provocar efectos adversos, incluyendo pancreatitis y neuropatía. La dosis de didanosina recomendada es de 250mg para pacientes adultos con peso mayor a 60kg. Como tenofovir se elimina principalmente por vía renal, la administración simultánea con sustancias que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones séricas del tenofovir o de otros fármacos eliminados por la vía renal. Algunos ejemplos incluyen, aunque sin limitación, adefovir dipovoxil, cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y valganciclovir. La administración conjunta con metadona o anticonceptivos orales parece no modificar los parámetros farmacocinéticos de tenofovir.

Contraindicaciones.

Pacientes con hipersensibilidad a la sustancia.

Sobredosificación.

Hasta el momento no se han registrado casos de sobredosis. En caso de ocurrir, se aconseja aplicar tratamiento estándar de soporte. Tenofovir se elimina por hemodiálisis con un coeficiente de extracción de aproximadamente 54%.